腫瘤醫院博士：雙藥聯合治療晚期小細胞肺癌研究解讀

作者：王巖 河北省腫瘤醫院 胸外科

來源：腫瘤資訊

標題：Abstract 8503：Nivolumab（nivo）±Ipilimumab（ipi）治療晚期小細胞肺癌：來自CheckMate032研究隨機擴增隊列的首次報告

背景：晚期小細胞肺癌在接受一線鉑類為基礎的化療後預後差，且後續治療方案有限。CheckMate032是一項I/II期試驗，評估Nivo±Ipi聯合方案治療包括晚期SCLC在內的多種實體腫瘤。既往已經彙報了Nivo±Ipi聯合方案在早期治療隊列中較好的耐受性和療效（Antonia，LancetOncol 2016），這也促使我們對這一隊列進行長期隨訪，並在晚期SCLC中進行隨機擴增隊列研究進一步評估Nivo±Ipi聯合方案的療效。

方法：在初始治療隊列中，入組了鉑類為基礎化療後進展的晚期SCLC患者，被分配至nivo組（3 mg/kg Q2W; n = 98）或nivo 1+ipi 3組 (1 mg/kg和3 mg/kg Q3W x 4後，nivo 3 Q2W維持; n = 61)，評估隨訪至18個月後的安全性及療效。在後續的SCLC擴增隊列中，患者以3：2隨機分到nivo組或nivo 1+ipi 3組，分層因素為之前的治療線數。主要研究終點為客觀反應率（ORR）。

結果：nivo組和nivo 1+ ipi 3組的非隨機初始試驗更新的療效及安全性結果數據見下表。無論患者有無PD-L1表達或對鉑類的敏感性如何，均可以觀察到持久的療效；安全性與既往Nivo±Ipi聯合方案的研究結果一致。在擴展隊列中，247名例患者隨機分配至nivo組和nivo 1+ ipi 3組。將在本次大會上首次報告這項擴展研究的療效和安全性數據以及亞組分析的結果。

結論：在既往接受過治療的SCLC中，nivo和nivo+ipi治療顯示出持久的療效。擴展研究為第一個隨機研究，評估免疫聯合治療用於SCLC的療效。Clinical trial information:NCT01928394.

點評：CheckMate-032研究旨在評估不同劑量與給藥方案的Nivolumab單藥治療和Nivolumab與Ipilimumab聯合治療對晚期或轉移性實體瘤的安全性和療效。這項臨床研究納入的受試者包括PD-L1表達和非表達患者。主要終點為研究者根據PECIST 1.1標準評估的客觀緩解率（ORR）。次要終點包括安全性、總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和緩解持續時間（DOR）。探索性終點為生物標誌物分析。

CheckMate-032小細胞肺癌（SCLC）隊列共有217例在一線或多線治療（包括一線含鉑化療）後疾病發生進展的患者。本次分析中Nivolumab單藥治療組的用藥劑量為3 mg/kg，靜脈輸注，每2週一次；Nivolumab與Ipilimumab聯合治療組的用藥劑量為Nivolumab 1 mg/kg加Ipilimumab 3 mg/kg，每3週一次，共4個週期，此後Nivolumab 3 mg/kg，每2週一次。所有受試者均接受治療直至腫瘤進展或出現不可耐受的毒性。聯合治療組隨訪中位時間為21個月，Nivolumab單藥治療組為15.7個月。綜合兩組數據，基

線時73%的患者可進行PD-L1的表達分析，（在PD-L1可評估樣本中）17%樣本的腫瘤PD-L1表達率≥1%。

除了所報道了生存率和緩解率數據之外，其他療效結果還包括Nivolumab與Ipilimumab聯合治療組的21例受試者和Nivolumab單藥治療組的11例受試者確認達到部分緩解。兩組達到疾病穩定的受試者人數相似（聯合治療組25例，單藥治療組24例）。聯合治療組的中位DOR為11.7個月（95% CI： 4.0， NR），單藥治療組未達到DOR。兩組達到緩解的中位時間相似，聯合治療組為2.5個月（95% CI： 1.0-4.2），單藥治療組為2.6個月（95% CI： 1.1-5.5）。聯合治療組的中位PFS為2.9個月（95% CI： 1.4， 5.2），單藥治療組為1.4個月（95% CI： 1.3， 1.6）。

兩組最常見的3或4級治療相關不良事件為脂肪酶升高（發生率分別為0%和8%）、腹瀉（0%，5%）和皮疹（0%，5%）。Nivolumab單藥治療組4%的受試者和聯合治療組10%的受試者因為治療相關不良事件停用研究治療。聯合治療組有3%的受試者因為治療相關不良事件死亡（重症肌無力和腎功能衰竭惡化），單藥治療組無治療相關死亡事件。單藥治療組1%的受試者發生3-4級治療相關性邊緣葉腦炎。單藥治療組4%的受試者（2例3-4級事件）和聯合治療組3%的受試者（1例3/4級事件）發生治療相關性肺炎。

經鉑類為基礎的一線化療（PLT-CT）治療後的晚期SCLC患者預後較差，且治療方法有限。CheckMate 032研究是一項旨在評價Nivolumab±Ipilimumab方案在實體腫瘤，包括SCLC中療效的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。晚期SCLC患者以及PLT-CT治療後進展的患者被分配接受Nivolumab單藥（3 mg，q2w；98例）或Nivo 1 + Ipi 3聯合治療組（Nivolumab 1mg，Ipilimumab 3mg，q2w，共4個週期；然後Nivolumab 3mg，q2w；61例）。2016年發表在《Lancet Oncol》上的早期研究結果已證實該方案具有良好的耐受性和有效性。

隨訪時間延長至約18個月的最新數據顯示：Nivolumab單藥組和Nivo 1 + Ipi 3聯合治療組均顯示出良好的有效性和安全性，且療效與PD-L1的表達或PLT敏感性無關，安全性與前期數據一致。在CheckMate 032擴展隊列研究中，247例患者按3︰2的比例被隨機分配接受Nivolumab單藥治療或Nivo 1 + Ipi 3聯合治療。該研究結果雖然僅來自一項早期臨床研究，但是基於NCCN指南推薦以及二線藥物拓撲替康的療效欠佳，Nivolumab單藥或聯合Ipilimumab目前被廣泛接受作為複發性SCLC的首選治療方案。儘管目前仍缺乏比較免疫治療與其他治療方案的系統評價，但是該研究結果仍然意義重大，因為除免疫治療外的其他可能有效的治療方案仍處於臨床試驗階段。