聯合阿德福韋治療者換用替諾福韋單藥治療是否更好？

在替諾福韋上市前，我國有許多核苷類藥物耐藥的乙肝患者不得不使用一種核苷類藥物(拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋)聯合阿德福韋治療。現在，替諾福韋在我國上市了，而且價格降到很低。那麼，這些使用核苷類藥物聯合阿德福韋治療的患者換用替諾福韋單藥治療是否更好？許多病人擔心換藥後，一種藥物是否有效？若替諾福韋耐藥了，是否就沒有辦法了？能不能把阿德福韋換成替諾福韋，用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋聯合替諾福韋治療？

首先，我們說說兩種藥物換成一種藥是否有效？拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋屬於同類藥物，三者有相似的耐藥位點，其中一種藥物耐藥後，病毒對其他兩種藥物的敏感性也會降低。例如，拉米夫定耐藥後如果換用恩替卡韋，不僅容易耐藥，而且服藥的劑量需要加倍。因此，這三種藥物耐藥後應該換成沒有相似耐藥位點的核苷酸類藥物(阿德福韋或替諾福韋)。但是，替諾福韋遲遲沒有在我國上市，而阿德福韋的抗病毒作用是目前所有藥物中最弱的。如果換成阿德福韋單藥治療，常常控制不了乙肝病毒的複製，或者病毒很快發生耐藥。不得以，人們只好想出聯合治療的方法，使用以前已經發生耐藥的藥物再加上一種阿德福韋。因為耐藥的發生往往只侷限於部分病毒，並非體內的病毒全部耐藥；或者是病毒對藥物的敏感性降低，並非沒有一點效果。那麼，繼續使用以前耐藥的藥物給藥力較弱的阿德福韋添上一把力，才能控制住乙肝病毒。實際上，在歐美等替諾福韋獲批較早的國家一旦拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋發生耐藥，根本不會採用聯合治療的手段，一般都會直接換用替諾福韋單藥治療。我國只是因為替諾福韋沒有上市採用的不得已的治療方法。

第二，有人以為現在別過早地換替諾福韋，以備聯合治療的方法無效後還有備用藥物治療。實際上，阿德福韋與替諾福韋有交叉的耐藥性。如果拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋聯合阿德福韋治療也無效時，病毒對替諾福韋的敏感性也會降低，單用替諾福韋的療效也差，需要選擇恩替卡韋聯合替諾福韋治療[1]。

第三，從藥物安全性角度考慮，吃藥越少越好。阿德福韋和替諾福韋的副作用相似，都有可能引起血清肌酐升高或/和血磷降低。那麼，使用一種替諾福韋當然比使用兩種藥物更安全，而且也降低了病人的醫藥費用。

第四，替諾福韋是一種耐藥率較低的藥物，很少發生耐藥；即使耐藥，也可以再採用聯合治療的辦法應對。

第五，能不能把阿德福韋換成替諾福韋，用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋聯合替諾福韋治療呢？當然可以，一般選擇恩替卡韋聯合替諾福韋。從理論上講，這樣治療耐藥的可能性更低，療效更佳，但是否真的療效更佳，還有待於長期觀察。不過這樣肯定會增加了病人的花費。

有關選擇替諾福韋單藥治療或是聯合治療或是繼續以前聯合阿德福韋的方案治療，國外已有許多研究。

國外一項研究把恩替卡韋治療效果不好的患者分為3組，第一組使用恩替卡韋+阿德福韋治療，第二組使用替諾福韋單藥治療，第三組使用恩替卡韋+替諾福韋治療。結果顯示，第一組的療效最差，而第二組和第三組的療效相似[2]。在一項恩替卡韋耐藥患者的研究中，病人被分為兩組，一組用替諾福韋單藥治療，另一組用恩替卡韋+替諾福韋聯合治療。治療1年的結果顯示兩組療效無明顯差異[3]。一篇國外文獻中報道了6例使用恩替卡韋+阿德福韋治療效果不好的患者換用替諾福韋單藥治療後全部達到了完全的病毒學應答，HBV DNA下降到檢測值下限[4]。還有一項研究把既往拉米夫定+阿德福韋治療效果不好的患者分為兩組，第一組用恩替卡韋+阿德福韋治療，第二組用替諾福韋單藥治療，結果替諾福韋單藥治療的效果更好。這些研究有力地說明替諾福韋單藥治療比恩替卡韋+阿德福韋聯合治療的效果更好，而且療效與恩替卡韋+替諾福韋聯合治療的效果相似。

一項研究把既往服用拉米夫定+阿德福韋聯合治療效果不好的患者分為兩組，第一組使用恩替卡韋+阿德福韋治療，第二組使用恩替卡韋+替諾福韋治療，結果第二組的療效明顯優於第一組[5]。說明如果選擇聯合治療，應放棄與阿德福韋聯合治療的方法，選擇與替諾福韋聯合療效更佳。

使用核苷類藥物聯合阿德福韋治療的患者如果目前療效尚好，HBV DNA一直保持在檢測不到的水平，當然可以繼續原來的治療方案。不過，根據上面的研究可以看出，換用替諾福韋單藥治療不僅更經濟，而且療效更好。

醫學是一門發展迅猛的科學，近些年來科學家對病毒性肝炎的研究不斷取得進展。丙型肝炎已經被攻克，科學家們正在努力研究治療乙型肝炎的新藥，很可能過幾年就會有更好的治療乙肝藥物。

References

[1] Lim YS, Yoo BC, Byun KS, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in adefovir-resistant chronic hepatitis B patients with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut. 2016. 65(6): 1042-51.

[2] Yip B, Chaung K, Wong CR, et al. Tenofovir monotherapy and tenofovir plus entecavir combination as rescue therapy for entecavir partial responders. Dig Dis Sci. 2012. 57(11): 3011-6.

[3] Lim YS, Byun KS, Yoo BC, et al. Tenofovir monotherapy versus tenofovir and entecavir combination therapy in patients with entecavir-resistant chronic hepatitis B with multiple drug failure: results of a randomised trial. Gut. 2016. 65(5): 852-60.

[4] Zhang Q, Han T, Nie CY, Ha FS, Liu L, Liu H. Tenofovir rescue regimen following prior suboptimal response to entecavir and adefovir combination therapy in chronic hepatitis B patients exposed to multiple treatment failures. J Med Virol. 2015. 87(6): 1013-21.

[5] Park JG, Park SY. Entecavir plus tenofovir versus entecavir plus adefovir in chronic hepatitis B patients with a suboptimal response to lamivudine and adefovir combination therapy. Clin Mol Hepatol. 2015. 21(3): 242-8.