編譯：王東亮 來源：腫瘤資訊
隨著藥物及手術技術的不斷進步，僅有肝轉移的晚期結直腸癌患者治療理念在不斷前行，對於初始不可切除患者，本研究彙總了三藥方案聯合貝伐珠單抗的研究數據，結果顯示可以為患者帶來更好的客觀緩解率及手術機會。
概述
結直腸癌是世界上致死率最高的腫瘤之一，大約25%的患者首次診斷時即同時合併肝臟轉移，另有50%的患者在後續的治療過程中或早或晚會出現肝臟轉移。在諸多治療手段中，只有手術切除才可以提供根治的可能，接受了肝臟轉移灶切除的患者五年生存率可達到50%，但大多數肝轉移患者都由於病灶過於廣泛而無法接受手術治療。隨著化療、靶向治療的有效性提高及外科手術技術的進步，有一些既往認定為不可切除的肝轉移患者經過轉化治療後也可以轉變成可手術的患者，而接受轉化治療成功獲得手術的患者，其生存期與那些首次診斷即為可切除的患者類似。研究者發現轉化治療的有效率與肝臟轉移灶切除率之間存在著密切的關聯，而靶向藥物可以顯著提升客觀緩解率進而提升患者接受手術切除的概率。在諸多轉化治療方案中，有研究報道由氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康及貝伐珠單抗組成的FOLFOXIRI-Bev方案治療僅限於肝臟轉移的客觀有效率可高達80%，約32-40%的患者可以接受根治性切除。本文就FOLFOXIRI-Bev方案治療僅肝臟轉移且初始不可切除的結直腸癌患者的有效性、轉化手術率及長期生存等進行系統性回顧及彙總分析。
方法
文獻回顧採用PRISMA指南標準，以FOLFOXIRI／bevacizumab／colorectal cancer為檢索詞從各大數據庫中進行檢索，研究發表時間截止在2016年10月。本研究主要研究終點為總切除率、次要研究終點為R0切除率、客觀緩解率、中位無進展生存期及總生存期。
結果
本研究總計納入了自2010年至2016年的1項前瞻性隊列研究，2項回顧性隊列研究，2項Ⅱ期研究，1項Ⅰ-Ⅱ其研究，4項Ⅱ期隨機研究，1項Ⅲ期隨機研究。在8項研究中，經統計後彙總總切除率為39.1%（95%CI， 26.9%-52.8%），彙總R0切除率為28.1%（95%CI， 18.1%-40.8%），彙總客觀有效率為69%（95%CI， 68%-72%），彙總中位生存期為30.2個月，無進展生存期為12.4個月。詳見圖1、2及表1。
圖1. 結直腸肝轉移切除率的彙總分析
圖2.FOLFOXIRI-Bev方案的有效率彙總分析
表1. FOLFOXIRI-Bev方案的彙總分析數據
討論
近年間由於靶向藥物的面世，聯合化療可以一定程度上擴大手術的適應症，轉移性結直腸癌的治療近年間處於快速進步階段，患者的生存期得到了顯著延長。而患者只有接受了根治性切除，生存期才可以獲得顯著獲益。所以研究者們為了追求提升根治性切除的機率而在轉化治療中進行了一系列探索。本研究確定了高強度化療聯合貝伐珠單抗可以有效縮瘤、提升手術切除的概率——FOLFOXIRI-Bev方案可以為患者帶來70%的客觀緩解率，40%的初始不可切除結直腸癌肝轉移患者有機會可以接受手術切除，25%的患者可以接受根治性切除。在臨床實踐當中，當遇到結直腸癌肝轉移患者時，應首先經多學科討論環節認定患者初始是否能夠接受手術，而這樣的原因在於近年間對於手術可切除的標準在不斷的擴展，越來越多的患者可以在化療及靶向治療的支持下轉化成為可手術的類型。
轉化治療的具體方案可由氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑等化學藥物組成，也可聯合抗血管生成藥物，如貝伐珠單抗，或聯合表皮生長因子單抗，例如西妥昔單抗等。針對僅有肝臟轉移的轉移性結直腸癌患者來說，轉化治療的目的就是為了肝臟腫瘤變為可切除，所以客觀有效率為首要的追求目標。近期有Meta分析表明，在化療的基礎上，靶向藥物的加入可以顯著提高肝臟病灶潛在可切除的轉移性結直腸癌患者的手術概率。並且本研究數據要優於既往研究報道的兩藥方案聯合西妥昔單抗R0切除率（11.8-38%）。儘管本研究最終彙總的中位總生存及無進展生存結果並不驚豔，但與既往的TRIBE 這一Ⅲ期臨床研究結果保持一致，說明即便是初始不可切除的轉移性結直腸癌患者，這一預後不良的群體仍可以通過有效的治療進而接受手術而獲得更好的生存時間。本研究結果證明三藥方案聯合貝伐珠單抗可以為患者帶來更好的客觀緩解率，這樣不僅可以控制疾病的進展，還可以快速地縮小腫瘤體積，進而為後續的手術爭取可能性。在臨床實踐過程中，轉移性結直腸癌患者應接受多學科會診討論後，方可將化療、靶向治療及手術等治療手段的優勢優化到最佳狀態，才可以獲得更長的生存期。
專業點評：由於轉移性結直腸癌的肝轉移發生機率很大，很大程度上影響了患者的生存期，並且仍然僅有手術才可以為患者帶來根治性的治療，改善生存期。但結直腸癌肝臟轉移灶對於化療、靶向治療的響應程度仍然處於“少女心”階段——完全不響應的概率並不大，但響應到能達到目標（可手術）的概率也不大，所以近年間這部分患者的主要焦點就在於如何能向前勇敢的邁出這一步——提升肝轉移灶轉化治療的響應程度。結直腸癌的化療及靶向藥物僅有可數的幾種，無論如何優化組合，都會遇到天花板效應，療效無法繼續提升。所以，可選的解決方案就是這樣“三個2帶一個王”的辦法，儘管在既往一些研究中可以觀察到一定的療效提升、手術轉化率優化的趨勢，但尚缺乏彙總分析。本研究綜合了既往發表的相關研究，從更高級別循證醫學證據角度證實了三藥聯合貝伐珠單抗的方案可以更加有效的縮瘤，並轉化成可手術案例。具體到國內情況，這種方案從理論上是可以應用了，但從理念上還需轉變。傳統來說，一般認為國人的體質差於西方，耐受程度較弱，所以類似這樣的強力方案，國內醫生在順鉑與表阿黴素都要分開天數使用的情況下，肯定是要心存疑慮的。這樣的三藥方案其實在國內一些中心早有應用，通過合理的優化藥物劑量，國人也是可以良好耐受的。並已有國內中心在設計三藥方案用於局部進展期直腸癌的術前治療的相關臨床研究，說明此方案的可適用程度要比想象中好很多。所以就好比易筋經已經公開於天下了，但具體到某一個體能不能練成，就要看各自的努力及其他因素了。
參考文獻
JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0278