心力衰竭的過去、現在及未來
作者：楊傑孚 王華
文章來源：中華心血管病雜誌,2017,45(8)
心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，發病率有不斷增高的趨勢，死亡率和再住院率居高不下，是21世紀主要的心血管疾病之一。中國對心衰的認識與描述可追述到2 000多年前《黃帝內經》中的有關記載，《素問·逆調論》曰："人有逆氣不得臥而喘……" 。發達國家資料顯示，心衰患病率為1.5%～2.0%，70歲及以上人群≥10%。2000年流行病學調查顯示，我國成人心衰患病率為0.9%。隨著我國人口老齡化加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖等慢性病的發病呈上升趨勢，醫療水平的提高使心臟疾病患者生存期延長，最終發展為心衰，使得我國心衰患病率持續升高。
在醫學發展史中，人類在不斷探尋心衰治療之法，哈維(Harvey)描述了血液循環的概念，將心衰的症狀與心臟聯繫在一起。1669年理查德(Richard Lower)首次在教科書中討論了心衰。1696年靜脈切開放血術在當時可能是僅有的心衰治療方法。1785年威廉(William Withering)描述了洋地黃的強心作用，開創了心衰強心藥物治療的先河。
20世紀50年代後，噻嗪類利尿劑和襻利尿劑開始用於臨床，通過消除液體瀦留而改善心衰患者症狀，迄今尚無其他藥物可替代。60年代末應用血管擴張劑降低心臟前後負荷，短期應用可較好的改善血液動力學效應。70年代末正性變力性藥(主要是β受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑)應用於臨床，但隨後的隨機對照臨床試驗發現正性變力性藥和血管擴張劑可產生短期的血液動力學改善，但長期治療不能改善預後。從20世紀50至80年代，心衰常規治療是"強心、利尿、擴血管"，這些治療措施在後續的研究中被證實雖然能夠有效緩解症狀，但既不能阻止病情發展也不能顯著降低死亡率。
一、慢性心衰治療的里程碑式進展
1.針對心肌重構的神經內分泌抑制劑治療開啟心衰生物學治療的新紀元：
基礎和循證醫學的快速發展使我們更深入地瞭解心衰發生發展的機制，並推動心衰治療的變革及治療理念更新。人們對於心衰病理生理機制認識從最初的"水鈉瀦留"模式，到"血液動力學異常"模式，再到"神經內分泌異常激活"模式。20世紀80年代後期證實神經內分泌系統激活導致心肌重構是引起心衰發生和發展的關鍵因素。1987年，應用血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)治療心衰的臨床試驗CONSENSUS，成功降低心衰患者總死亡率達27%，以後SOLVED、V-HeFY等臨床試驗進一步證實ACEI能夠有效改善心衰患預後。
20世紀90年代中、後期的CIBISⅡ、MERIT-HF、COPERNICUS研究證實β受體阻滯劑使心衰患者死亡率降低34%～35%。此外，RALES試驗(1999年)、EMPHASIS-HF(2011年)研究顯示醛固酮受體拮抗劑可使心衰患者死亡率降低24%～30%。因此，從20世紀80年代末期到現在，阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統及交感神經的藥物已成為心衰治療的基石，通過神經內分泌抑制劑改變衰竭心肌的生物學性質，延緩甚至逆轉心肌重構，從而改善患者預後。
2.從預防到治療進行全面心衰防控：
心衰是慢性、自發進展性疾病，2001年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會根據心衰發生發展的過程，從心衰的高危因素進展成結構性心臟病，出現心衰症狀，直至難治性終末期心衰，分成前心衰(A)、前臨床心衰(B)、臨床心衰(C)和難治性終末期心衰(D)4個階段。由A至D階段的治療策略分別為：
(1)A階段：主要針對心衰危險因素進行治療，控制高血壓、血脂、血糖、肥胖等，戒菸限酒，規律運動，避免心臟毒性藥物；
(2)B階段：主要是預防及改善心室重構、預防心衰的症狀，繼續A期的治療建議，使用ACEI[不能耐受ACEI則選用血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonists，ARB)]、β受體阻滯劑，有心臟性猝死高危的患者植入心臟復律除顫器(implantable cardiovertor defibrillator, ICD)；
(3)C階段：有症狀患者限鈉，使用利尿劑、ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛、依伐佈雷定、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)，有適應證者可以植入ICD及心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)；
(4)D階段：在C期藥物治療基礎上，限水，使用正性肌力藥、靜脈用藥，預防靜脈血栓形成和栓塞，應用機械輔助裝置、心臟移植、超濾，給予姑息治療、臨終關懷等。
3.慢性心衰治療再添新藥：
2010年以來能夠給心衰患者帶來獲益的新藥主要是ARNI和心臟竇房結抑制劑。PARADIGM-HF試驗中，8 442例射血分數降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者隨機接受ARNI[Entresto，纈沙坦(valsartan)/sacubitril，LCZ696]和依那普利，LCZ696組主要終點事件(心血管死亡和因心衰住院)發生率為21.8%，顯著低於依那普利組(26.5%)。因此，《2016年歐洲心臟病協會急性和慢性心衰診治指南》推薦對有症狀的HFrEF患者，在接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑後仍持續有症狀，建議用ARNI代替ACEI。
《2017年美國心臟病學會/美國心臟協會/美國心衰協會心衰管理指南更新》對ARNI有更積極的推薦，對於HFrEF患者，推薦ACEI或ARB或ARNI(均為Ⅰ類推薦)，聯合β受體阻滯劑(部分患者使用醛固酮拮抗劑)治療，以降低心衰患者的發病率與死亡率。
對於紐約心臟學會(New York Heart Association, NYHA)心功能分級Ⅱ或Ⅲ級的慢性HFrEF患者，如果能耐受ACEI或ARB，建議更換為ARNI以進一步降低心衰發病率及死亡率。但目前關於ARNI能否取代ACEI還需要更多的循證醫學證據。
研究顯示心率加快增加心衰患者死亡率，因此心臟竇房結抑制劑受到重視。伊伐佈雷定通過選擇性抑制竇房結If電流而減慢竇性心率。SHIFT研究顯示，與標準治療組比較，伊伐佈雷定組使心血管死亡和心衰惡化住院的相對風險降低18%，患者左心室功能和生活質量均顯著改善。
中國、歐洲、美國的心衰指南均推薦對於NYHAⅡ、Ⅲ級或慢性穩定性HFrEF[左心室射血分數(LVEF)<35%]患者，在已使用目前指南推薦的藥物治療，β受體阻滯劑已達到推薦劑量或最大耐受劑量，竇性心律，心率≥70次/min的患者，加用依伐佈雷定可減慢心率，有助於降低心衰住院風險(Ⅱa)。由於β受體阻滯劑在降低心衰患者死亡率方面證據充分，其仍為HFrEF患者的主要治療藥物之一。在考慮應用伊伐佈雷定之前，應先上調β受體阻滯劑達到靶劑量或最大耐受劑量。
利尿劑可有效緩解心衰患者的呼吸困難、消除液體瀦留，改善心功能和運動耐量，合理恰當使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關鍵和基礎，首選襻利尿劑。近來血管加壓素V2受體拮抗劑(託伐普坦)用於臨床，對於常規利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者有較好的控制容量負荷的效果。對合並冠心病的HFrEF心衰患者，改善心肌能量代謝的藥物曲美他嗪可改善NYHA心功能分級，提高運動時間，改善左心室功能。
我國各地應用中藥治療心衰已有一些研究和報道，中藥芪藶強心膠囊治療心衰研究初步獲得成功，一項以生物標記物為替代終點的多中心、隨機、安慰劑對照研究表明在標準和優化抗心衰治療基礎上聯合應用該中藥，可顯著降低慢性心衰患者N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平，改善生活質量和心功能。未來中藥還需要開展以死亡率為主要終點的研究，以提供更加令人信服的證據。
4.心衰的非藥物治療也取得重要進展：
在藥物治療基礎上選擇合適的患者，CRT能進一步改善其心功能和生活質量，降低死亡率。隨著循證醫學的進展，歐美和中國的指南不斷擴大CRT的適應證，但也進行了更嚴格的限定，要求QRS波寬度>130 ms，強調左束支傳導阻滯圖形。ICD可有效地降低心衰患者心臟性猝死的風險。但CRT/ICD在我國每百萬人口植入率仍遠低於西方發達國家。
心臟移植是終末期心衰的有效治療手段，國際心肺移植協會統計數據顯示，心臟移植後的中位生存期為10年，對於已經存活1年的患者，其中位生存期為14年。供體心臟不足是我國心臟移植手術廣泛開展的最大障礙。從1969年左心室輔助裝置首次應用於臨床到2001年美國施行首例全人工心臟移植術(Abiovor人工心臟)，人們一直致力於心髒輔助裝置的研製與應用。幹細胞治療和基因治療使心臟的修復和再生成為可能，雖然仍面臨床技術到倫理等諸多問題，已有的研究結果也不一致，但我們相信科學技術的進步能夠使心衰患者重獲"心"生。
二、探索改善急性心衰患者預後的防控手段仍然任重道遠
急性心衰的診療進展有限，目前各國有關急性心衰的指南中，大部分治療決策缺乏循證醫學的證據，主要是依據專家推薦意見，重點放在瞭如何準確識別急性心衰和快速規範的診療流程上。急性心衰與急性冠狀動脈綜合徵相似，應"及早治療"(time-to-treatment)。所有急性呼吸困難和疑診急性心衰患者均推薦檢測血漿利鈉肽水平，積極查找誘因，迅速識別威脅生命的臨床情況或誘因(急性冠狀動脈綜合徵、高血壓急症、心律失常、急性機械併發症、急性肺栓塞)，並給予針對性治療。
在急性心衰的早期階段，應根據臨床評估(是否存在肺瘀血和外周低灌注)決定早期藥物的選擇。大部分急性心衰患者在急診時血壓正常或升高，同時伴有瘀血的症狀或體徵，應儘早使用靜脈利尿劑及血管擴張劑。低心排出量導致的症狀性低血壓或低灌注的患者相對較少，但這些患者預後極差，應儘早使用正性肌力藥物。
VMAC、PROACTION研究以及國內的一項Ⅱ期臨床研究表明，奈西立肽(重組人B型利鈉肽)能改善急性失代償心衰患者的血液動力學和臨床症狀，ASCEND-HF研究表明該藥在急性心衰患者中應用安全，但不改善預後。同樣鈣增敏劑左西孟旦可改善心衰患者症狀，但不能降低死亡率。
急性心衰患者合併心原性休克或呼吸衰竭時，需儘早提供循環支持和(或)通氣支持。對高容量負荷且對利尿劑抵抗或者嚴重低鈉血癥(血鈉<110 mmol/L)的患者可使用超濾治療，符合急性血液透析指徵患者應血液透析治療。
主動脈內球囊反搏(IABP)是目前應用最廣泛的左心室血液動力學輔助裝置，但近來的IABP-SHOCKⅡ臨床試驗顯示在行早期血管重建的合併心原性休克的急性心肌梗死患者中，IABP沒能顯著降低30 d死亡率。機械輔助裝置可用於對常規治療無效的危重心衰患者，用於短期輔助心功能，或作為心臟移植或心肺移植的過渡，如體外模式人工肺氧合器(ECMO)、心室輔助泵(如可置入式電動左心輔助泵IMPELLA)，但現階段的經驗及證據仍匱乏。
三、射血分數保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)
HFpEF最近幾十年才逐漸被發現和重視，其佔心衰患者的比例達50%，患病人群特徵與HFrEF有諸多不同，並且患者之間存在很大的異質性，預後也並不優於HFrEF。對其病理生理機制和治療的探索仍是目前心衰領域的研究熱點之一。HFpEF的治療主要是針對原發病，使用利尿劑及積極控制血壓等措施。
《2016年歐洲心臟病協會急性和慢性心衰診治指南》把LVEF介於40%～49%的心衰定義為射血分數處於中間範圍的心衰(heart failure with midrange ejection fraction, HFmrEF)，其臨床特徵、病理生理特點和治療策略尚不清楚。
四、心肌病診治的進展
心肌病是導致心衰的重要病因之一，隨著影像學和分子生物學技術的發展，某些罕見心肌病的診斷成為可能。分子生物學檢查在心肌病，特別是肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)的診斷和治療中佔有重要地位。美國HCM診治指南將基因檢測作為明確HCM患者遺傳學狀態及最後診斷家族性HCM的Ⅰ類推薦。除了遺傳學，心肌病的其他發病機制近年來也備受關注，如冠狀動脈微循環和能量代謝障礙。
近來研究發現甲狀腺素轉運蛋白野生型心肌澱粉樣變是老年HFpEF中常被低估的病因。一些特殊類型的心肌病，如心動過速性心肌病、應激性心肌病、心房心肌病等逐漸走入醫生的視野。我國於2007年發表了《心肌病診斷和治療建議》，目前我國臨床心血管醫師對心肌病的診治存在較多的困惑，缺乏相應的指導性文獻，中華醫學會心血管病學分會心衰學組正在制訂新的專家共識。
五、優化心衰患者的管理
現在及未來心衰的治療已不僅僅侷限於藥物、器械、手術治療，更強調對患者長期的多學科及綜合管理。心衰的管理涉及院前、院中及出院後的多個環節，包括優化心衰治療、合併症(如睡眠呼吸暫停綜合徵、貧血)的診治、健康教育、精神心理支持、運動康復、社會支持、醫院與社區心衰管理的"無縫"對接、臨終關懷等。
對於穩定的心衰患者，運動康復作為一種行之有效的非藥物干預手段已被指南推薦。此外，也應當重視心衰的預防，包括積極治療各種引起心衰的心血管疾病及干預高血壓、高脂血症、糖尿病、肥胖和代謝綜合徵等危險因素。《2017年美國心臟病學會/美國心臟協會/美國心衰協會心衰管理指南更新》建議對心衰風險高的人群(心衰A期)使用利鈉肽進行早期篩查，並進行早期干預可預防心衰發生，應將心衰高危高血壓患者(A期心衰)的血壓降至130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下。
近30年的循證醫學證實心衰已成為可預防和可治療的疾病，多個國家和學會都針對心衰制定了診療指南，目的在於幫助醫務人員在進行心衰診治決策時基於最好的循證醫學證據。中華醫學會心血管病學分會聯合中華心血管病雜誌編輯委員會陸續發佈、更新了5份心衰診治指南或共識性文件，分別是2002年《慢性收縮性心力衰竭治療建議》、2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》、2010年《急性心力衰竭診斷和治療指南》、2012年《右心衰竭診斷和治療中國專家共識》、《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，並進行了大力的推廣，對我國醫師進行心衰規範化治療具有重要的指導作用。
六、未來的方向
雖然我國針對心衰的診治和管理已進行了廣泛的研究和積極的探索，並取得了一定的成績，但仍然存在諸多問題：尚未構建符合我國國情的心衰分級防治體系及雙向轉診模式；臨床漏診、誤診率比較高，部分心衰患者的病因不清楚，尤其是老年HFpEF的診斷及病因診斷誤診率較高；臨床實際與指南要求差距較大，存在顯著的地域差異和不同級別醫院間的差異，改善預後的治療藥物(ACEI/ARB及β受體阻滯劑等)使用率有所提高，但與發達國家比仍然偏低，靶劑量達標率更低，β受體阻滯劑的達標率不到10%；心臟康復和長期隨訪實施困難；心衰患者比一般心血管患者看病難、住院更難；缺乏可供指南參考的高質量臨床試驗和數據。
歐美國家近年來進行了一系列心衰規範化管理模式的探索。多個國家已設立以國家、地區或醫院為單位的慢性心衰登記制度，如美國心臟病學會推出了以指南為導向的心衰管理項目。項目的實施能促進醫生遵循最新治療指南施治，有效改善患者的症狀和預後，減輕社會經濟負擔。近年來，雖然我國一些三級醫院已開始建立心衰中心，但有必要建立我國統一、規範的心衰中心管理模式，從而更快提高我國心衰診治和管理的整體水平。
2017年，中華醫學會心血管病學分會心衰學組與中國心血管疾病健康聯盟已啟動了中國心衰規範化管理中心建設和認證項目，目的在於推廣心衰的規範化診治，給予心衰患者指南導向的心衰評估和管理(guideline-directed evaluation and management，GDEM)。
結合國內外最新心衰指南和心衰中心建立經驗，心衰學組在心血管分會的指導下，制定了符合我國國情的《中國心衰規範化管理中心認證標準》，心衰中心將組建多學科管理團隊，推行分級診療和雙向轉診模式，實施以心衰指南為依據的規範化診療和患者長期隨訪管理。搭建集心衰中心註冊及認證管理、醫師培訓、患者教育為一體的心衰管理公共平臺，建立覆蓋不同地區不同級別醫院的心衰大數據庫、質量管理監控體系和培訓體系，並不斷完善。開展多中心的隨機對照臨床研究和真實世界研究。認證的核心價值在於促進心衰中心醫療質量的持續性改進以及心衰患者的長期管理。
總之，近30多年來，雖然針對心衰的發生機制、病理生理及防治取得了顯著成效，但心衰的整體預後仍較差，5年生存率與某些惡性腫瘤相當，即使是最新的PARADIGM研究，試驗組2年死亡率仍高達20%。
如何進一步延緩甚至逆轉心血管疾病引起的心肌重構，真正逆轉心衰的不良預後？是否有1個或幾個標記物聯合應用可用於心衰的診斷、預後和治療的全方位準確評估？HFpEF、急性心衰和難治性終末期心衰的出路究竟在哪裡？如何能在先進技術惠及更廣範圍的患者同時兼顧醫療費用負擔，實現療效和衛生經濟學效益的雙贏？這些是我們當前及未來面臨的挑戰，希望能有更多突破性的方法和模式幫助我們解決上述問題，使現代醫學在"心血管疾病最後的戰場"上有更大的突波。
參考文獻【略】