眾所周知，高脂血症尤其是高低密度脂蛋白膽固醇酯（LDL-C）血癥的患者，是動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的高危人群，需要給予他汀類藥物治療，降低 LDL-C 水平，從而降低心血管事件的風險。
當常規劑量他汀不能使患者 LDL-C 達標時，我們有兩種選擇：
1. 調高他汀的劑量或採用更加強效的他汀，即他汀強化治療；
2. 在中等劑量他汀的基礎上聯合一種非他汀類降脂藥。
在早些年，幾乎所有的指南都認為，要強化降脂就要進行強化他汀治療。但他汀類藥物有一個為人熟知的「6 原則」，即：他汀劑量翻倍，只能使 LDL-C 再降低 6%。且隨著他汀劑量的增加，藥物不良反應發生率也隨之增高。
近些年來，隨著一些新型降脂藥物問世並取得了一定的治療效果，有人提出，他汀與非他汀類降脂藥聯合治療，降低 LDL-C 的效果可能要優於強化他汀。
那麼，他汀與非他汀聯合的效果，是否要優於強化他汀呢？
他汀強化進一步降低心血管事件
1. 五項試驗的彙總分析
五項臨床試驗的彙總分析結果顯示，與中等劑量他汀相比，強效他汀平均可使 LDL-C 再降低 0.5 mmol/L，並進一步顯著降低心肌梗死、卒中等心血管事件的發生率。
圖 1 五項他汀強化治療的臨床試驗結果
2. 他汀強度與全因死亡率
美國的一項研究對超過 50 萬例已確診冠心病的患者進行了隨訪，平均隨訪 492 天，根據患者出院後他汀使用情況分為 4 個亞組：未用他汀、小劑量他汀、中等劑量他汀、強效他汀（他汀劑量根據美國 2013 年指南確定）。各組患者的全因死亡率見圖 2：
圖 2 不同劑量他汀治療組患者死亡率
從上圖可以看出，不同他汀劑量組之間的死亡率均有顯著性差異，他汀劑量與死亡率之間成明顯負相關。
在大劑量他汀（阿託伐他汀 40～80 mg/d）組中，又進行了 40 mg/d 與 80 mg/d 的亞組分析，結果顯示 80 mg/d 組患者的死亡率又顯著低於 40 mg/d 組。
由此可見，提高他汀治療的劑量和強度，可以顯著降低心血管事件的全因死亡率，帶來顯著的臨床獲益。
與非他汀聯合未進一步降低心血管事件
他汀劑量翻倍，LDL-C 只能降低 6%。但他汀與非他汀聯合，可以降低 LDL-C 達 30% 甚至 40%，那麼是否可以獲得更好的治療效果呢？
恐怕這種想法是錯誤的。
他汀與部分非他汀降脂藥物聯合，雖然能顯著降低 LDL-C 水平，但並不能降低心血管事件的發生率。需要明確的觀點是，他汀治療的根本目的，並非降低 LDL-C，而是降低臨床心血管事件。降低 LDL-C 只是一種手段，降低事件才是目的。
1. 他汀+煙酸：AIM-HIGH 研究
煙酸曾是一種被寄予厚望的藥物，它可以全面改善血脂譜，降低 LDL-C、甘油三酯，同時升高 HDL-C。
AMI-HIGH 研究，將入選的 3414 位患者隨機分為兩組：
對照組：中等劑量他汀（40～80 mg/d）；
實驗組：在中等劑量他汀（40～80 mg/d）基礎上加用煙酸（500～2000 mg/d）。
平均隨訪 36 個月。結果顯示：與對照組相比，中等劑量他汀+煙酸治療組患者的 LDL-C 進一步降低了 13.6%（P＜0.001），但兩組患者的主要不良心血管事件發生率並無差異，藥物不良反應發生率卻有所增加。
圖 3 AMI-HIGH 研究兩組患者 LDL-C 變化情況
圖 4 AMI-HIGH 研究兩組患者主要終點事件發生率
有人認為該研究納入的樣本量過少而對試驗結果產生質疑。
2 個月後，另一項納入了 2 萬多例患者的臨床試驗，採用同樣的藥物和方法進行試驗，結果仍然顯示，中等劑量他汀+煙酸雖然能顯著降低 LDL-C，但並未降低主要心血管不良事件，反而增加不良事件發生率。
2. 他汀+CETP 抑制劑：ACCELERATE 研究
Evacetrapib 是一種膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑。
ACCELERATE 研究，納入 12092 例 ASCVD 患者，隨機分為兩組：
實驗組： 中等劑量他汀+Evacetrapib；
對照組：中等劑量他汀+安慰劑。
平均隨訪 26 個月。結果顯示：中等劑量他汀+Evacetrapib 組較對照組進一步降低 LDL-C 達 37%，但主要不良心血管事件的發生率並未下降。
圖 5 ACCELERATE 研究兩組患者 LDL-C 平均變化值
圖 6 ACCELERATE 研究兩組患者主要不良心血管事件累積發生率
綜上所述，煙酸和 Evacetrapib，雖然可以在他汀基礎上進一步降低 LDL-C，但不能降低主要終點事件，不符合臨床治療目標。
在今年的 ESC 年會上，另一種 CETP 抑制劑 Anacetrapib 相關的 REVEAL 研究結果公佈，並受到了廣泛關注。
該研究納入 30624 例動脈粥樣硬化性疾病高危患者，平均隨訪 4.1 年，結果顯示：在常規劑量他汀的基礎上聯用 Anacetrapib，可以使 ASCVD 患者的 HDL-C 增加 104%，LDL-C 降低 40.6%，但是心血管事件絕對風險僅下降 1%，相對風險下降 9%。
近日，Anacetrapib 的研發公司已宣佈放棄其上市申請，CETP 抑制劑的研發也不會再有投入。
與某些非他汀聯合小幅降低心血管事件
1. 他汀+依折麥布：IMPROVE-IT 研究
也有一部分非他汀藥物，與他汀聯合可以降低終點事件發生率，但降低的幅度不如強效他汀。
依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，可以減少腸道膽固醇的吸收，降低 LDL-C 的作用機制與他汀類不同。
IMPROVE-IT 研究，納入了 18144 例 ACS 後穩定性冠心病患者，隨機分為兩組：
對照組：中等劑量他汀（辛伐他汀 40 mg/d）；
實驗組：中等劑量他汀（辛伐他汀 40 mg/d）+依折麥布（10 mg/d）。
平均隨訪時間 6 年。結果顯示：與對照組相比，實驗組多降低 LDL-C 20% 以上，相當於他汀劑量翻了三倍，但聯合終點事件發生率僅降低 6%（P = 0.016）。
圖 7 IMPROVE-IT 研究兩組患者主要終點事件發生率
2. 中效他汀 vs 強效他汀：PROVE-IT 研究
PROVE-IT 研究，對中效他汀（普伐他汀）與強效他汀（阿託伐他汀）進行了比較。研究納入 4162 位 ACS 患者，平均隨訪 2 年，結果顯示阿託伐他汀組患者的主要終點事件發生率較普伐他汀組降低 16%。
可見，中等劑量他汀+依折麥布的聯合方案，雖然能在一定程度上降低患者心血管終點事件發生率，但降低幅度遠遜於強化他汀。
日本研究者重複了 IMPROVE-IT 研究（HIJ-PROPER），結果顯示中等劑量他汀+依折麥布組的聯合終點事件發生率與對照組相比有所下降，但沒有統計學差異（P = 0.152）。
由此可見，中等劑量他汀+依折麥布，至少在西方人群中可小幅度降低終點事件發生率，但東方人群中未得到證實。
表 1 他汀強化和他汀聯合的降脂及臨床療效
再回到文章開頭的問題：他汀與非他汀聯合的效果，是否要優於強化他汀呢？
更進一步：降低 LDL-C 到一定的水平，是否一定能獲得相應的心血管獲益呢？
答案顯然是否定的。
總結
1. 中等強度他汀治療血脂不達標患者，首先考慮強化他汀治療，可顯著減低心血管事件；
2. 中等強度他汀聯合非他汀藥物，可用於不耐受強化他汀的患者；
3.中等強度他汀與某些非他汀藥物聯合無臨床獲益，與依折麥布聯合可小幅度降低心血管事件；
4. 降低 LDL-C 非常重要，如何降低 LDL-C 也很重要。
本文根據上海交通大學附屬瑞金醫院心臟科施仲偉教授在 2017 年長城國際心血管病學會議上的講課內容整理。
來源/臨床用藥