冠狀動脈鈣化病變治療的挑戰與展望
作者：周玉傑 吳思婧 柴萌
文章來源：中華心血管病雜誌,2017,45（4）
隨著人口老齡化的進展，血管鈣化的發生率呈增加趨勢。冠狀動脈鈣化可導致冠狀動脈順應性降低，心肌灌注受損。臨床研究表明，冠狀動脈鈣化程度能夠預測心肌梗死和突發冠狀動脈事件死亡的風險。無論在普通人群，還是進行血運重建的冠心病患者，冠狀動脈鈣化的出現均提示預後不佳。
目前研究表明許多因素都參與了血管鈣化的發病過程，但其發病機制仍未完全闡明。至今冠狀動脈鈣化病變仍缺乏完全有效的治療方法，現有方法均只能起到緩解作用，難以從病因上干預，血管鈣化已經成為心血管疾病治療的瓶頸。
在冠心病患者中，冠狀動脈鈣化病變並不少見。接受擇期經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者中，中重度鈣化病變比例可達30.8%，而在急性冠狀動脈綜合徵接受急診PCI的患者中，31.9%有鈣化病變。SYNTAX研究顯示左主幹或三支病變中，鈣化比例高達50.6%～54.2%。
鈣化病變使支架難以到位，膨脹不佳、貼壁不良及支架血栓、再狹窄等風險增加，導致患者手術成功率降低，患者預後較差。急性冠狀動脈綜合徵患者鈣化病變PCI術後1年靶血管血運重建率及支架血栓發生率顯著高於非鈣化病變患者。接受冠狀動脈旁路移植術治療的重度鈣化病變患者術後1年病死率亦顯著增加。
一、冠狀動脈鈣化的病因及機制
冠狀動脈鈣化可分為血管內膜鈣化和中膜鈣化，血管內膜鈣化可能與炎症反應、脂質沉積導致的平滑肌細胞骨化反應相關，而血管中膜鈣化則與高齡、糖尿病、慢性腎臟疾病等因素相關。冠狀動脈鈣化的病因機制尚無定論，研究提示鈣磷代謝失衡、核因子－κB受體活化因子配體/骨保護素通路、microRNA參與的調控和炎症因子等均可能在冠狀動脈鈣化的發生和發展中起到一定的作用。
二、冠狀動脈鈣化的分類及臨床意義
目前對於冠狀動脈鈣化究竟意味著斑塊穩定還是進展，仍存在爭議。鈣化類型可分為兩種：點狀鈣化與顯著鈣化。點狀鈣化發生於覆蓋動脈粥樣硬化斑塊脂質核心的纖維帽，可引起微裂縫和斑塊破裂；鈣化結節可破壞纖維帽結構，導致血栓形成。研究表明，點狀鈣化是不穩定斑塊的標誌之一。
反覆的斑塊破裂、出血和癒合可導致阻塞性纖維鈣化斑塊形成，常見於穩定性心絞痛和猝死型冠心病患者。傳統概念認為顯著鈣化是斑塊穩定的標誌，2015年的一項薈萃分析間接證實了這一觀點。該研究顯示高劑量他汀治療較中、低劑量治療可顯著降低冠狀動脈斑塊負荷(血管內超聲檢測)，同時冠狀動脈鈣化程度增加。然而，部分研究認為鈣化進展可能獨立於動脈硬化斑塊的變化，可作為預後不良的獨立危險因素。
多中心前瞻性MESA研究共納入年齡45～85歲、冠狀動脈CT血管成像鈣化積分>0分的患者3 398例，隨訪時間為7.6年(中位數)，結果顯示斑塊鈣化體積增加(冠狀動脈CT血管成像檢測)是心血管事件發生的獨立危險因素(HR＝1.81，95%CI1.47～2.23)。
另一項納入9 715例患者、隨訪15年的研究證實，基線鈣化積分>400分患者比鈣化積分0分患者死亡風險增加可高達4.64倍。綜上所述，冠狀動脈鈣化與心血管風險增加相關，究竟是鈣化本身獨立的作用機制造成，還是其僅僅是存在於高危斑塊的標誌，仍有待進一步研究。
三、評估冠狀動脈鈣化的影像學方法
冠狀動脈CT血管成像為廣泛應用的無創評估冠狀動脈鈣化的影像學手段，可得到冠狀動脈鈣化積分。研究提示冠狀動脈鈣化積分對預測無症狀、低中危冠心病患者遠期全因死亡率有意義，但是否應將其納入心血管風險評估模型中仍未有定論。未來的成像技術如能對鈣化病變分型(包括點狀鈣化、顯著鈣化)和分期(包括早期鈣化、晚期鈣化)，可能會對預後的評估起到更大的作用。
單純冠狀動脈造影難以準確判定冠狀動脈鈣化的部位、程度和範圍，因此在決定手術策略前，運用腔內影像學手段包括血管內超聲(intravascular ultrasound, IVUS)、光學相干斷層成像(optical coherence tomography, OCT)可以提供鈣化病變角度和位置(內膜、中膜)的準確信息，因此IVUS和OCT在冠狀動脈鈣化病變的診斷和治療中不可或缺。
四、對冠狀動脈鈣化病變的干預
藥物治療
多項研究試圖尋找能夠抑制甚至逆轉冠狀動脈鈣化進展的藥物，但大多為陰性結果。Arad等的研究納入冠狀動脈鈣化患者1 005例，隨機分為他汀組(使用阿託伐他汀20 mg)和安慰劑組，發現他汀組不能抑制冠狀動脈鈣化。部分研究發現他汀類藥物可促進血管鈣化的進展。
小規模的隨機前瞻性研究顯示，鈣通道阻滯劑、激素和磷酸鹽結合劑可以延緩冠狀動脈鈣化的進程，但目前仍缺乏大規模的前瞻性隨機對照試驗證據。另外，藥物治療研究的陰性結果可能與檢測方法相關：傳統的影像學技術(如超聲、CT)只能檢測出不可逆的晚期鈣化，而新的分子成像技術可檢測早期鈣化。為了尋找防治鈣化的藥物治療新靶點，結合新型監測技術開展臨床及基礎研究可能是未來的發展方向。
介入治療
冠狀動脈鈣化患者PCI手術成功率低、併發症多、預後差，是介入治療的難題之一，目前臨床上常運用一些輔助設備改善鈣化病變的順應性，提高手術成功率。
1.切割球囊：
介入醫生選擇切割球囊處理鈣化病變的適應證主要為輕、中度鈣化病變。將切割球囊與旋磨術進行對照研究發現，兩者的中短期預後差異無統計學意義。應用切割球囊在鈣化病變中進行預擴張可使支架充分膨脹，是PCI術中處理鈣化病變的重要輔助方法。
2.冠狀動脈旋磨術：
鑽石旋磨頭用於重度鈣化病變，其旋轉速度最高可達200 000 r/min，可將堅硬組織研磨成極微小的顆粒(直徑<10 mm)。近年來，冠狀動脈旋磨術越來越多地應用於重度鈣化變的介入治療中，是一種安全而有效的輔助治療方法。
Abdel－Wahab等的研究對205例因複雜冠狀動脈鈣化病變接受旋磨治療的患者隨訪15個月(中位數)，主要不良心血管事件累積發生率為14.4%，多因素分析證實左心室射血分數降低為主要不良心血管事件唯一的預測因素，研究表明旋磨治療有效、安全。
英國的一項納入221 669例行PCI患者的註冊研究顯示，行冠狀動脈旋磨術的患者病死率更高，經過分析發現，旋磨治療的患者年齡更大、合併症更多，表明是高危因素而不是旋磨術影響患者的預後，旋磨術依然是一種安全而有效的輔助治療手段。
規範操作至關重要：旋磨頭的選擇從較小的直徑開始，逐漸增大(不大於參考血管直徑的70%為宜)，緩慢推進旋磨導管，避免轉速明顯下降；旋磨時應採取邊進邊退的手法；每次旋磨時間不宜過長，時刻警惕併發症的發生。
近年來一種新的鈣化病變預處理系統，即冠狀動脈軌道旋切術系統，得到人們的關注。ORBIT Ⅰ和ORBIT Ⅱ臨床研究隨訪發現冠狀動脈旋切裝置有較高的手術操作成功率，長期隨訪不良事件發生率較低，預計未來可能會得到進一步推廣。
3.準分子激光冠狀動脈斑塊消融術：
準分子激光術通過冷激光源，以脈衝方式作用於組織，每次脈衝的作用時間僅為135 ns，穿透深度僅為50 μm，通過光化學作用破壞分子鍵，光熱學作用產生熱能，光機械作用產生動能，最後將消融的斑塊裂解為水、氣及微小顆粒，化解鈣化病變和支架內狹窄的堅固纖維組織。
手術成功率較高，併發症發生率低。我團隊近兩年已率先完成10餘例準分子激光冠狀動脈斑塊消融術處理中重度鈣化病變，手術順利、成功，隨訪至今未出現不良事件。準分子激光術是一項創新技術，有待更多研究證實其安全性和有效性，其發展可能成為治療冠狀動脈鈣化病變患者的新希望。
2.PCI其他器械的選擇：
PCI其他器械的選擇建議：
(1)強支撐力指引導管(例如EBU、XB和Amplatz等指引導管)。
(2)親水塗層或聚合物塗層指引導絲。
(3)合適的支架。
選擇輻射張力強的支架，必要時可選擇短支架進行拼接。Lee等的研究證實，更薄的藥物洗脫支架可顯著改善旋磨術後患者的預後。
在目前臨床常用的支架類型中，鋼樑厚度Cyper支架為140 μm，Taxus Liberty支架為132 μm，新一代藥物洗脫支架Resolute為91 μm，Xience V支架為81 μm，Superia支架甚至薄至65 μm。在處理嚴重冠狀動脈鈣化病變時，應優先選擇薄樑藥物洗脫支架。
外科治療
既然介入手術治療鈣化病變的併發症多、預後不良，那麼冠狀動脈旁路移植術是否能給患者帶來更多獲益呢？ACUITY研究納入因急性冠狀動脈綜合徵接受冠狀動脈旁路移植術的患者755例，隨訪1年發現冠狀動脈重度鈣化為主要不良心血管事件(HR＝1.49，95%CI1.01～2.21)、死亡或心肌梗死的獨立危險因素(HR＝1.77，95%CI1.18～2.66)。
另一項研究納入SYNTAX試驗中接受冠狀動脈旁路移植術治療的冠心病患者1 545例，隨訪5年結果表明重度冠狀動脈鈣化病變為全因死亡率增加的獨立危險因素(HR＝1.39，95%CI1.02～1.89)。
冠狀動脈鈣化病變可導致靶血管順應性減低、吻合困難和手術時間增加，並且難以做到完全血運重建，同時遠端血管內皮功能障礙、血管床灌注差亦可造成手術預後不佳。
綜上所述，隨著對冠狀動脈鈣化機制的深入研究及臨床實踐中的不斷創新，鈣化病變將從曾經的難以治療，到目前的選擇性干預，最終達到優化處理的境界。同時，探索新型藥物及干預方法將是未來治療冠狀動脈鈣化病變的發展方向。
參考文獻【略】
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