當剛剛建國的唐朝忙於和東突厥征戰的時候，西突厥正在專心經營著西方的事務並多有斬獲。到了唐太宗將東突厥消滅時，西突厥已讓人大吃一驚：統葉護可汗統治下的汗國已向南進至克什米爾，向北到達了阿爾泰山，向西擴展到了薩珊王朝的波斯。當時的許多人都迷信地認為，天可汗唐太宗真的有天相助。 以下的事實再一次強化了這一迷信的真實度。
當唐太宗將目光瞄準西突厥時，西突厥竟不戰自亂。貞觀四年（630），統葉護被他所屬的一個部落殺死，西突厥隨即沿著伊塞克湖和伊犁河分裂成兩個對立的集團，他們分別是西部的弩失畢和東部的都陸。這使得唐太宗有機會施展中國傳統的“以夷制夷”的政策，讓鷸蚌相爭而漁翁得利。 儘管後來都陸憑實力統一了整個汗國，但叛亂的種子已經播撒到了西突厥每一個有可能崛起的部落。
果然，貞觀十六年（642），幾個部落首領不滿都陸的統治，派使者到長安要求太宗另選一個人做他們的首領。太宗抓住機會，冊立了新的乙毗射匱可汗。結果，很快便有許多部落投到新可汗名下，都陸被迫逃入吐火羅國避難。 一輪澄明的圓月孤懸在遼闊的西域，把一連串的綠洲城邦罩上了寶石般的熒光。失去對手的乙毗射匱可汗遣使到唐朝請婚，一高興，竟把塔里木盆地中的五個綠洲做了聘禮。 在都陸垮臺之際，他的手下悍將阿史那賀魯逃亡中原，併成為隴右某州的都督。但當賀魯聽到唐太宗逝世的消息後，得魚忘筌，過河拆橋，背棄了收留他的唐朝，聚起自己的部眾，向西侵入乙毗射匱的領地並將他推翻，宣佈自己為沙缽羅可汗，重新統一了西突厥帝國，並將觸角伸展到了帕米爾高原直至波斯邊境的廣闊領土上。
自認為對唐軍瞭如指掌的賀魯，多次越過唐朝邊界入侵，性格溫和的唐高宗不得不派兵遠征。經過幾次長達數年未分勝負的決鬥，唐朝將軍蘇定方終於在唐高宗李治顯慶二年（657）的伊塞克湖大戰中大勝西突厥，沙缽羅逃到鹹海東南的石國（今烏茲別克塔什干）避難。不幸的是，膽小怕事的石國把他交給了大唐軍人。 入夜，陰森的大唐牢獄死一般寂靜，一絲冷冷的月光從天窗上擠進來，灑在這位西突厥可汗死灰般的臉上。他十分沮喪，整個夜晚都在輾轉反側，直到天窗抹上淡淡的晨曦。 第二天，這個俘虜主動要求到有恩於己的唐太宗的昭陵以死殉葬。仁厚的唐高宗免去了他的死罪。 被征服的西突厥再次被劃分為“都陸”和“弩失畢”兩個部落，由唐朝的兩個都護府負責看管。至此，唐朝的版圖已經從東亞的中國海一直伸展到了中亞的波斯邊境。