發佈日期：2019-01-30
制定者：婦產科相關專家組（統稱）
出處：實用臨床醫藥雜誌.2019.23(1):1-4.
多囊卵巢綜合徵(polycysticovariansyn-drome，PCOS)是中國育齡婦女的常見疾病，具有發病率高、高雄激素血癥患者比例高、繼發代謝綜合徵比率高和重視程度低的“三高一低”特徵。生活方式干預是PCOS患者首選的基礎治療，但是傳統的膳食干預和運動強化方式減肥效果並不理想。生酮飲食作為一種較為高效的體質量管理方式，在PCOS的臨床應用中具有較為廣闊的前景。本共識由婦科專家和營養學專家共同撰寫，依據目前已有的循證醫學證據，同時借鑑生酮飲食在其他領域的應用報道，提出專家共識，以期更完善地指導PCOS體質量管理的臨床實踐。
1. 多囊卵巢綜合徵流行病學特徵
1.1 多囊卵巢綜合徵的概念
多囊卵巢綜合徵(PCOS)是常見的慢性婦科生殖內分泌疾病，是導致育齡婦女不孕的常見原因之一。中國漢族育齡婦女PCOS患病率為5.61%(894/15924)，其不孕不育率為6.36%［1］。
儘管發病率如此之高，但僅有9.6%的PCOS患者意識到自己患有內分泌系統疾病或婦科方面的疾病，僅5.9%的PCOS患者接受了治療，在接受了規範化治療的人群中療效也差強人意。
《多囊卵巢綜合徵中國診療指南(2018)》［2］指出：“PCOS病因不明，尚無有效的治癒方案，以對症治療為主，需要長期的健康管理”，同時還指出“生活方式干預是PCOS患者首選的基礎治療手段，尤其針對合併超重或肥胖的PCOS患者。生活方式干預應在藥物治療之前和/或伴隨藥物治療時進行。”然而，由於傳統的膳食干預和運動強化方式週期長，佔據較長的日常時間，多數患者難以堅持，減肥效果並不理想。
1.2 多囊卵巢綜合徵流行病學特徵
分析中國PCOS的流行病學數據可以發現，中國PCOS流行特徵可以概括為“三高一低”，即發病率高、高雄激素血癥患者比例高、繼發代謝綜合徵比例高和重視程度低。
1.2.1 發病率高：PCOS患病率佔育齡婦女的5%～10%［3］，也就是說，每10個育齡婦女中就有1～2例PCOS患者，其發病率遠遠高於全部惡性腫瘤的總髮病率(每10萬人中400～500例，即0.4%～0.5%)。
1.2.2 高雄激素血癥患者比例高：中國PCOS患者高雄激素血癥患病率約85%。PCOS患者卵巢在體內過量的雄激素(尤其是睪酮)作用下，出現了低排卵或者不排卵的現象。肥胖，尤其是腹型肥胖與高雄激素血癥有關。脂肪組織含有大量的芳香化酶，而芳香化酶將雄烯二酮轉化為生物學活性更強的睪酮和雌酮，因此控制肥胖可以顯著改善高雄激素血癥及相關症狀。
1.2.3 繼發代謝綜合徵比例高：PCOS患者是糖耐量減低(IGT)和2型糖尿病的高危人群。PCOS患者既無胰島素結構異常，也無胰島素抗體形成，同時也不存在肝臟對胰島素的清除能力改變。研究表明PCOS患者胰島素抵抗的原因是胰島素依賴受體酪氨酸磷酸化水平下降。高胰島素血癥可以：①直接上調17α-羥化酶的活性，從而促進雄激素前體的合成。②作用於下丘腦－垂體－卵巢軸，增加GnＲH的釋放，提高黃體生成素(LH)/卵泡刺激素(FSH)比例，增加卵巢雄激素的合成和分泌，抑制卵泡成熟。③導致胰島素樣生長因子(IGF-1)的增多，促進卵泡膜細胞LH依賴性雄激素的產生。
1.2.4 重視程度低：PCOS患者體質量管理困難重重，內分泌治療效果欠佳，加上醫學界普遍認為PCOS是一種良性但不能治癒的疾病，上述原因導致患者或喪失治療信心，或並不予以重視。
基於美國1999年的人群研究發現，31.3%的PCOS患者伴有IGT，7.5%可診斷為2型糖尿病。在2014年的相關研究中，通過為期2.6年的隨訪發現，初始糖耐量正常的PCOS患者有11.6%轉化為IGT，而基線IGT異常的PCOS患者，33.3%轉化為2型糖尿病。因此，國際糖尿病聯盟早已將PCOS列為2型糖尿病的高危因素。同時，長期的子宮內膜增生、不能週期性脫落也是子宮內膜癌的重要危險因素。
因此，急需通過科學宣教等形式提高患者對PCOS的重視程度，積極就診。
諸多臨床實踐證實了生活方式干預是PCOS的一線治療策略。體質量減輕10%～15%可以使部分患者恢復自發月經；胰島素抵抗改善後，40%～50%的PCOS患者在沒有藥物干預的情況下，可恢復規律月經。
2. 生酮減脂的基本原理
生酮飲食是一個高脂肪、低碳水化合物與適量蛋白質的特殊飲食結構。生酮狀態下，機體切換為以脂肪分解為主的供能模式。肝臟將脂肪酸β氧化產生的乙酰輔酶A兩兩縮合為乙酰乙酸而合成酮體，釋放入血供肝外組織利用，從而達到減脂效果［4］。
2.1 生酮減脂在體質量管理中的循證醫學證據
與其他飲食方案相比，生酮飲食可較快降低體質量。其原因如下：①蛋白質和油脂的飽腹感強，進而導致攝食減少；②酮體可以直接抑制食慾；③胰島素水平下降，脂肪合成受抑制，脂肪分解增加；④糖異生作用加大能量消耗；⑤酮體作為含有能量的代謝中產物，從尿液等途徑外排等。
生酮飲食配合抗阻鍛鍊，可以達到在減少體脂的同時不減少肌肉，甚至增加肌肉的效果［5］。2型糖尿病患者應用生酮飲食可以顯著降低餐後血糖水平，減少血糖波動，改善胰島素抵抗，降低血漿胰島素水平［6］。生酮飲食也可以改善脂肪肝，減輕脂肪肝導致的肝功能損害［7］。
2.2 生酮減脂在PCOS治療中的循證醫學證據
2015年Jennifer L等［8］報道，對PCOS患者進行為期8周的低澱粉、低奶類的飲食干預發現，干預前後相關指標變化：體質量(－8.61±2.34)kg，P＜0.001；體質量指數(BMI)(－3.25±0.88)kg/m2，P＜0.001；腰圍(－8.4±3.1)cm，P＜0.001；空腹胰島素(－17.0±13.6)μg/mL，P＜0.001；2h胰島素(－82.8±177.7)μg/mL，P=0.03；胰島素抵抗HOMA模型(－1.9±1.2)，P＜0.001；總睪酮水平(－10.0±17.0)ng/dL，P=0.008；遊離睪酮水平－1.8pg/dL，P=0.043。上述研究證實生酮、低碳水化合物飲食不僅能顯著改善PCOS患者的體質量、胰島素抵抗，而且對PCOS併發的高雄性激素血癥也有顯著的作用。
John C等［9］報道，給予11例BMI大於27kg/m2的PCOS患者小於20g/d的碳水化合物攝入的生酮飲食，干預24周後的平均體質量下降12%，LH/FSH下降36%，空腹胰島素下降54%，患者內分泌紊亂顯著改善。
Maryam等［10］報道，每天輔助給予1200mg長鏈ω-3不飽和脂肪酸可以顯著改善PCOS的慢性炎症狀態，降低11.4%的空腹血糖和胰島素(－8.4%)水平，改善胰島素耐受(－21.8%)。
3. 生酮減脂干預PCOS的推薦適應證、禁忌證、不良反應
3.1 適應證
根據2018年多囊卵巢綜合徵中國治療指南，PCOS診斷標準為月經稀發、閉經或不規則陰道出血，再符合以下2項中的1項：①高雄激素臨床表現或高雄激素血癥；②超聲影像顯示為卵巢多囊樣表現，並排除其他引起高雄激素與排卵異常的疾病［11］。同時，BMI≥24kg/m2，或體脂率≥28%。
3.2 禁忌證
3.2.1 代謝禁忌：肉毒鹼缺乏症、肉毒鹼棕櫚酰基轉移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症、肉毒鹼轉移酶Ⅱ缺乏症、β-氧化酶缺乏症、中鏈酰基脫氫酶缺乏症、長鏈酰基脫氫酶缺乏症、短鏈酰基脫氫酶缺乏症、長鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏症、中鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、卟啉病等。
3.2.2 合併症禁忌：泌尿系統結石、腎衰病史或嚴重腎功能不全、家族性血脂異常、嚴重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、胰腺炎病史、嚴重糖尿病、活動性膽囊疾病、脂肪消化障礙、嚴重心腦血管疾病等。
3.2.3 口服藥物禁忌：抗癲癇藥如唑尼沙胺、妥泰和乙酰唑胺可引起酸中毒，與生酮飲食一起治療會加重酸中毒［12］。
3.2.4 特殊狀況禁忌：懷孕、哺乳、正在感染者、進食困難者，不能配合的患者。
3.3 不良反應及對策
3.3.1 低血糖：使用“柔性生酮”的方式，分1～2周時間逐步降低碳水化合物的攝入量可顯著減少低血糖反應的發生。血糖≥2.2mmol/L時，如無症狀可以不處理；＜2.2mmol/L時，可給予橙汁或葡萄糖口服等對症處理。
3.3.2 虛弱、頭暈和疲勞：疲勞、眩暈、乏力或顫抖的感受可能是由於機體脫水和/或礦物質的喪失所致，補充礦物質水和綠葉蔬菜可以顯著改善。
3.3.3 便祕：便祕可能與膳食纖維攝入不足有關，也有可能與鎂缺乏、脫水相關。可以使用促進腸道蠕動的藥物［如甲氧氯普胺(胃復安)］、補充鎂劑、補充膳食纖維等來解決。
3.3.4 酮症過度：可以通過口服少量碳水化合物、查二氧化碳結合力或者進行血氣分析;如果酸中毒中度以上，可以適當增加生酮飲食的碳水化合物比例，並對症處理。
3.3.5 維生素和礦物質缺乏：酮體的利尿作用和飲食控制，患者常伴有維生素與礦物質缺乏，強烈建議補充水溶性維生素和礦物質製劑。
3.3.6 嗜睡或精神差：通常時間很短，1～2周後症狀消失，對症處理即可。檢測酮體、血糖和血藥濃度(如苯巴比妥、苯二氮類)。
3.3.7 腹瀉或腹痛：主要由於中鏈脂肪酸引起的腸痙攣，口服山莨菪鹼片即可緩解。
4. 推薦流程
①按照適應證篩選符合標準的患者。
②進行生酮飲食前的評估，主要包括一般資料、安全性指標及查體指標。一般資料包括人口學資料(年齡、性別、身高、體質量、民族、職業等)、一般臨床資料(病程、治療史、合併疾病及藥物使用史等)、膳食調查和心理評估；安全性指標及查體指標包括血生化(肝功能、腎功能)、血常規、體脂成分分析、肝膽胰脾超聲檢查。
③簽署知情同意書。
④生酮啟動：根據患者情況安排禁食、不禁食或是半禁食方案，實施個體化生酮飲食指導。
⑤主要療效指標包括月經週期、經量、經期、女性激素6項、婦科超聲、肝膽胰超聲、甲狀腺功能、尿酮、血酮、血糖、血脂等。
次要療效指標包括身高、體質量、腰圍、體脂成分分析、營養素測定、骨密度。
不良反應的記錄與處理：與患者交流主觀感受，包括食慾、不適症狀等。
⑥制定過渡期與恢復期方案。
5. 專家推薦意見
①生酮飲食可應用於PCOS患者體質量管理。應淡化體質量，重點關注患者體脂與體脂率的變化。
②生酮飲食需要在經過專門培訓的醫師和營養師的指導下進行，並定期監控營養狀況、體脂、體脂率等營養學指標。
③生酮飲食干預PCOS的過程中，應採用多學科聯合診療的方式進行。由婦科醫生掌握並監控患者婦科內分泌狀況及子宮內膜的變化。營養師監控患者的營養狀況，提出營養方案並且對患者血糖、血酮體、尿酮等進行日常監控。
④啟動生酮飲食應採用“柔性生酮”方式，1～2周逐步增加脂肪供能比。生酮飲食可以利用的碳水化合物攝入量應小於50g/d。
⑤生酮減脂飲食三大營養素供能比(脂肪70%～75%，碳水化合物3%～5%，蛋白質20%～27%)［13］，能量供應參照實際測得的基礎代謝(間接測熱法、生物電阻抗法)或公式法測得計算。在遵循這一原則的基礎上，營養師應定期根據患者的飲食喜好調整食譜，以充分保證患者的依從性，確保生酮減脂的順利進行。
⑥根據患者身體狀況，每週進行不少於3次的抗阻運動，每次抗阻運動不少於15min。適宜運動配以合理營養在提高骨質量及維持瘦體質量具有重要作用。
⑦生酮飲食為治療性飲食，患者BMI＜24kg/m2即停止生酮飲食干預。
⑧生酮飲食的停止需進行2周左右的退酮過程，逐步迴歸均衡飲食。
⑨生酮飲食治療結束後，轉為均衡飲食，仍需長期進行膳食管理，以維持體質量在正常水平，減少再發肥胖的概率。
參考文獻
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