編譯：曹守波來源：腫瘤資訊
近幾年來，免疫治療在不同類型腫瘤中的研究取得了可喜的成功，但最近幾項臨床研究的失敗無疑給免疫治療潑了一盆冷水。
不知何處是他鄉
在MYSTIC III期臨床試驗，研究的終點事件是PFS，研究比較了單獨durvalumab(PD-L1免疫檢查點抑制劑)以及durvalumab聯合tremelimumab(CTLA-4藥物)治療與一線含鉑化療方案對轉移性非小細胞肺癌療效的影響，結果顯示聯合治療並沒有達到改善患者PFS的目的，其療效也並不優於標準化療方案；
另一項關於pembrolizumab在復發頭頸部鱗癌（HNSCC）的III期臨床研究發現，相比於化療，pembrolizumab也沒有達到改善患者OS的目的；
此外，在IMvigor211臨床研究中，對於局部晚期和轉移性尿路上皮癌，atezolizumab(Tecentriq)同樣未達到改善患者OS的目的。
以上三個臨床試驗均被抱以很大期望，因為之前研究表明，在同樣條件下，其他免疫治療可以獲得陽性結果。但是，實際結果卻並不如意。Ryan Sullivan博士認為，這些失敗的案例並未標誌著免疫治療的結束，這只是我們研究過程中必須要經歷的。另外，他還指出，在黑色素瘤的治療過程中，沒有哪種藥物是特別有效的，即使是在相同的治療條件下，也只有少數的患者能從中受益。這也使我們思考，什麼樣的患者能從免疫治療中獲益，哪種組合相對更有效以及我們治療的順序如何等。
但是也有證據表明，免疫治療對包括黑色素瘤在內的幾種腫瘤是有效的，免疫治療可以通過激活宿主免疫系統達到殺滅腫瘤的目的，這在以前是不敢想象的。
熱度後的冷思考
免疫治療是腫瘤學研究中一個很少被髮掘的領域，目前也有很多從免疫治療中長期獲益的成功案例。但是最近幾項大型臨床研究的失敗，使得一些專家對於免疫治療臨床試驗和生產更多治療藥物產生了一定程度的質疑。
事實上，利用宿主免疫系統對抗疾病的觀點最初可以追溯到1796年，即通過接種牛痘疫苗來對抗天花(Nat Med.2003;9:269-277)。而免疫治療在腫瘤治療中的應用最早可以追溯到125年以前，Coley博士提出宿主對感染的反應具有抗腫瘤效應(Iowa Orthop J.2006;26:154-158)。
如今，免疫治療已經成為推動個體化、更高效安全治療方式的一部分，常見的免疫治療方案有腫瘤疫苗、過繼性T或NK細胞輸注、抗體或重組蛋白以及阻斷免疫檢查點途徑等。免疫檢查點抑制劑越來越受到研究者的重視，包括阻斷CTAL-4和PD-1的藥物等，並且PD-1抑制劑已經在多種腫瘤的應用中得到批准。目前，新藥和聯合治療方案的臨床試驗正在如火如荼開展，但是研究表明，僅有少部分人能從免疫治療獲益，免疫治療的真實有效率約為20-40％，並且反應不能長期存在。另外一個就是免疫治療需要高昂的費用，因此，免疫治療的開展存在阻礙也無可厚非。
“淘金熱”過時以及“Me Too”話題
Lancet Oncology最近提出了他們對於免疫治療“淘金熱”的擔憂，因為一些知名專家正呼籲停止正在進行的研究。他們認為，“淘金熱”的產生主要是源於大多數製藥公司希望研發自主版權的免疫靶向藥物，帶來的是大量的臨床研究，這也導致了許多臨床試驗沒有充分的臨床前調查以及研發資金的低效利用。而一些學者也認為，最好的解決辦法就是做好I期臨床試驗，並且淘汰那些沒有臨床療效的藥物。
同時，“me too”的話題引起了醫療衛生人員的關注。但是，Loncar指出這是免疫治療未來的發展方向，不同藥物之間的聯合治療將會成為未來幾年內腫瘤治療的標準方案。不同製藥公司之所以生產類似藥物的原因之一就是自主產權的研發，使多種治療用藥可以從一家制藥公司購買，銷售也更加合理。另外，許多之前開展的臨床試驗隨訪至少達到5年，期間也見證了一些不尋常的副反應，這些研究強調了在開展另一項臨床試驗之前收集足夠臨床證據的重要性，特別是在聯合多種安全性未知的免疫靶向藥物的新研究。目前，許多醫療中心也正在拒絕患者入組到“Me too”試驗。
得失並非藥物本身？
試驗結果的不一致也表明，目前我們對免疫治療的瞭解僅僅是冰山一角， Sullivan博士認為這更多的是臨床試驗設計而不是藥物的失敗。如，nivolumab和pembrolizumab基本上是相同的藥物，它們也具有相同的毒性，當二者治療同一疾病時，產生的結果也類似。Bristol-Myers Squibb的教訓是慘痛和昂貴的，他們的試驗設計存在缺陷，並且沒能瞭解最佳適宜人群。而MYSTIC試驗也啟示我們在試驗之前應該識別最可能受益的人群，這也要求我們對免疫系統、驅動機制以及臨床前期研究數據有更深刻的認識。
荊棘中探索前行
藥物的研發是一個長期過程，期間充滿了失敗和成功案例，免疫治療還有很長的路要走。臨床試驗失敗的案例為我們提供了寶貴的經驗，讓我們的後續研究更加精準、資源利用率更高。目前的免疫治療藥物僅僅是對一小部分患者有效，且只對少數類型腫瘤取得了成功，研究者也準備擴大這些藥物的應用範圍。免疫檢查點抑制劑對高免疫細胞浸潤（hot tumor）的腫瘤更有效，而多數腫瘤為低免疫細胞浸潤（cold tumor），如果能使腫瘤實現從cold到hot的轉變，那麼免疫檢查點抑制劑的應用將會更廣和有效。目前，相關研究也取得了初步成效，進一步研究也在進行中。
點評
最近研究失敗的幾項免疫治療的臨床試驗給我們敲響警鐘的同時，也為我們積累了寶貴的經驗，腫瘤免疫治療研究的路上充滿荊棘，我們應該更多關注臨床前期的研究結果、識別免疫治療可能獲益人群以及增加對免疫系統的認識，最終實現免疫治療研究的不斷進步。
參考文獻
http://www.medscape.com/viewarticle/884340#vp_4
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