免疫治療的迷霧！韓國學者分析263名接受PD-1/L1抗體治療的非小細胞肺癌患者病歷，發現近20%患者出現疾病超進展丨臨床大發現

在免疫治療風頭正盛、免疫檢查點治療不斷傳來捷報的時候，誰也沒想到“雙刃劍”、“兩面性”這些詞，也會用到免疫治療的身上。

有些患者在接受PD-(L)1抑制劑治療之後，腫瘤生長加快，病情加重，這種現象被稱為疾病超進展（HPD）。疾病超進展讓看到希望的患者和家屬又一次掉入了絕望的深淵。

一位患有轉移性非小細胞肺癌的65歲女性在接受PD-1抑制劑治療後，病情惡化

然而，對待這個在2017年才被正式提出的免疫治療陰暗面，科學家們並不能夠對它採取什麼措施，甚至沒有辦法提前預測某位患者是否會在接受PD-(L)1抑制劑治療之後出現疾病超進展[1]。

疾病超進展究竟是癌症本身自然發展導致的，還是PD-(L)1抑制劑誘導的？不知道。發生的機制？不知道。標誌物？不知道。

在這樣的情況下，韓國延世大學醫學院Lee seung hyun教授及其團隊對263位非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行了分析，發現18.9%的患者在接受PD-(L)1抑制劑治療後發生疾病超進展，顯示了疾病超進展的高比例。

同時，他們還發現分析了病情超進展患者外周血CD8+ T細胞的一些特徵，發現CCR7- CD45RA- CD8+ T細胞頻率降低，TIGIT+ PD-1+ CD8+ T細胞頻率上升。研究發表在《腫瘤學年鑑》上[2]。

我們離徹底揭示免疫治療的陰暗面，又近了一步呢。

Lee seung hyun教授

免疫治療在非小細胞肺癌領域的表現是十分引人矚目的。2018年3月，耶魯大學拿出了迄今為止最長時間的PD-1抑制劑臨床隨訪數據，晚期非小細胞肺癌五年生存僅有1-8%的歷史就此結束了。不考慮藥物劑量，所有患者的5年生存達到了16%，其中3mg/kg組更是令人驚豔的26%[3]。

隨著Nivolumab以全球最低的價格登陸中國大陸市場，非小細胞肺癌患者的二線治療終於進入了免疫治療時代。

但與此同時，越來越多的證據表明PD-1/PD-L1阻斷與疾病超進展有關[4,5]。面對疾病超進展帶來的巨大困擾，科學家們迫切需要一個超進展的標準定義，需要弄清楚發生超進展的相關機制，需要找到一個有助於提前預測超進展的生物標誌物。

李教授和他的團隊對2014年至2018年間接受PD-(L)1抑制劑治療的263名患者進行了分析，記錄了他們接受免疫治療的起始年齡、性別、吸菸史、腫瘤發展情況等數據。

研究人員將試驗時間定義為PD-(L)1抑制劑治療開始至之後的12周，從腫瘤生長動力學（TGK，靶病變最長直徑變化）、腫瘤生長速率（TGR，靶病變體積變化）、治療失敗時間（TTF）3個指標分別計算疾病超進展的發生率。

TGK和TGR的相似性較高

研究人員將疾病超進展定義為同時滿足腫瘤生長動力學和腫瘤生長速率定義的病例。根據這個定義，此次研究人群中的疾病超進展發生率為18.9%。

根據研究結果可以知道，疾病超進展患者的生存時間嚴重縮短了。無進展生存時間（PFS）一般用來表示癌症治療效果，無進展生存時間越長，治療效果越好。對於那些疾病進展的患者而言，如果沒有伴隨疾病超進展，中位無進展生存時間為48天；如果伴隨疾病超進展，中位無進展生存時間僅為19天。

總生存時間（OS）也發現了類似的現象。對於那些疾病進展的患者而言，如果沒有伴隨疾病超進展，中位總生存時間為205天；如果伴隨疾病超進展，中位總生存時間僅為50天。此外，那些疾病超進展的患者也失去了後續治療的機會。

同時，研究結果也推翻了之前的一些猜想[6]。研究人員發現，疾病超進展的發生和患者的年齡並沒有關係，與以EGFR為代表的一些癌症突變也沒有關係。並且，基線腫瘤發生情況和疾病超進展也無關。

忙活了半天，不僅沒有找到原因，反倒把之前的猜想都否認了。正當研究人員不知道該開心還是該難過的時候，他們在生物標誌物的分析上終於得到了一些好消息。

CD8+ T淋巴細胞中效應/記憶亞群的比例越低，嚴重耗竭亞群比例越高，預後越差

研究人員檢測了患者外周血中CD8+T細胞不同表型的標誌物，發現，超進展患者CD8+T細胞的效應亞型和記憶亞型頻率都小於非超進展患者，而失去效應功能的耗竭型CD8+T細胞頻率增加。這可能會對提早識別疾病超進展患者有所幫助。

這是首個分析亞洲非小細胞肺癌患者疾病超進展發生率的研究，研究人員確定了可以根據腫瘤生長動力學和腫瘤生長速率計算疾病超進展發生率。近20%的發生率告訴我們，疾病超進展是一種相對常見的癌症發展模式，醫生在檢測和治療時應該更加警惕。

免疫治療的春天，還需要更多研究人員的努力才能到啊~

編輯神叨叨

奇點糕整理了一些癌症相關研究，有興趣可以看一看

參考文獻：

[1] Champiat S, Dercle L, Ammari S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(8): 1920-1928.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-1741

[2] Kim C G, Kim K H, Pyo K H, et al. Hyperprogressive disease during PD-1/PD-L1 blockade in patients with non-small-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology, 2019.DOI:10.1093/annonc/mdz123

[3] Gettinger S, Horn L, Jackman D, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018: JCO. 2017.77. 0412.DOI:10.1200/JCO.2017.77.0412

[4] Saâdabouzid E, Defaucheux C, Karabajakian A, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(7): 1605-1611.DOI:10.1093/annonc/mdx178

[5] Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15(12): 748-762.DOI:10.1038/s41571-018-0111-2

[6] Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(15): 4242-4250.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-16-3133

本文作者 | 王雪寧