才俊醫生論腫瘤：一例原發中樞神經系統淋巴瘤病例

來源：腫瘤資訊

【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫“病例實戰分析”，不正經名叫“互相傷害”，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！

100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

患者病史摘要

患者，男性，33歲，因“右側面部麻木2月餘，行走不穩1月餘”入院

入院評估：

一般情況：

平車入院，KPS 40分

伴隨症狀：右側耳鳴，複視，呃逆，口角流涎

B症狀：伴反覆高熱，Tmax 40 ℃

既往史、個人史、家族史等均無特殊

體格檢查：

Kps 評分：40分!

淺昏迷，嗜睡狀態

頸無抵抗，四肢活動受限，左側肌力偏低，左上肢肌力1級，左下肢肌力2級，右側肌力3級，生理反射存在，病理反射未引出。

入院檢查：

血常規示：WBC 23.3×109/L ↑,NEU 18.2×109/L ↑,其餘指標未見異常

生化常規：LDH 525.8U/L ↑ ↑

K 3.3mmol/L ↓

ALT 59.3 U/L↑, AST 43.9U/L ↑,

CRE 73.6ummol/L

CRP 12.18mg/L

紅細胞沉降速度：85mm/h ↑

血清β2微球蛋白：2.63 mg/L ↑

HIV(-)

HBV Ag (-)

影像學評估：

顱腦MRI：右側橋臂-雙側側腦室三角區、內囊、腦幹多發片狀異常信號，彌散受限，淋巴瘤可能性大。

全身PET/CT：腦橋右側-右側橋臂-右側小腦半球病灶，考慮惡性腫瘤。其餘部位無明顯代謝異常。

骨髓細胞學 未見明顯異常。

腦脊液檢測 潘氏試驗陽性，蛋白水平升高

立體定位活檢（右側橋小腦腫物）

病理：瀰漫大B細胞淋巴瘤，非GCB亞型。大量淋巴樣細胞瀰漫浸潤，細胞體積中等至大，胞漿豐富、淡染，核圓形或稍不規則，核分裂像易見。局部見壞死及泡沫細胞反應。IHC：CD20（+)、CD79a(+)、CD10(-)、Bcl6(+)、Mum1(+)、Bcl2(+)、CD5(-)、CyclinD1(-)、CD30(-)、ALK(-)、CD3(-)、GFAP(-)、ki67(70%+)。

診斷：原發中樞神經系統淋巴瘤（DLBCL）

問題：原發中樞神經系統淋巴瘤的診療思路及該患者接下來的治療是什麼？

此病例共有2位入圍選手點評，分別為38-劉東伯、98-張旭東；病例提供作者為：78-劉盼盼。詳情如下：

點評醫生簡介：38-劉東伯

點評內容分享：

首先我們提提煉病歷要點：

患者，男性，30歲。

目前患者通過立體活檢，病理診斷明確：右側橋小腦瀰漫大B細胞淋巴瘤，CD20 +，Ki 67 70%，LDH 升高，伴有B症狀（發熱），KPS 只有40分，淺昏迷、嗜睡狀態

血常規、肝腎功能符合化療標準。

完善相關檢查

我們看2016 NCCN指南[1]CNS 原發神經系統淋巴瘤推薦

患者已經完善頭部MRI、腰穿腦脊液細胞學、PET/CT。但目前還欠缺的檢查是裂隙燈進行雙眼檢查，明確有無淋巴瘤侵犯，從而決定是否給予局部治療。當然目前患者處於淺昏迷狀態，做裂隙燈檢查不能配合，可以等治療後疾病緩解，KPS評分改善後需要補充此項檢查。

此外患者有B症狀，反覆高熱，在已明確病理診斷的情況下，可以先考慮給予激素治療，以便快速緩解患者發熱症狀，改善PS評分。見NCCN指南 MS-16

預後評估

在治療前對患者的預後評估也非常重要，可以充分和患者家屬交代病情。按照International Extranodal Lymphoma Study Group （IELSG）預後評分標準[2]：患者年齡<60歲（0分），PS評分>1分（1分），LDH升高（1分），CSF蛋白濃度增高（1分），小腦受累（1分）。總體評分4分，2年生存率約為15%。

而按照MSKCC預後評分標準[3]，該患者在50歲以下，屬於預後良好組，中位生存時間約為5.2年。

誘導治療

注意患者的KPS評分只有40分，在一般的實體瘤化療中KPS評分40分是不考慮化療的，但原發中樞神經系統淋巴瘤是個例外，KPS評分在40分，以及40分以上都可以考慮以大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療，原因在於原發中樞神經系統淋巴瘤對於化療非常敏感，化療可以顯著改善患者KPS評分。見NCCN指南推薦

由於化療的毒性和全腦放療的神經毒性，對於60歲以上患者可以考慮延遲放療，而本例患者僅30歲，可以考慮化療聯合後續鞏固放療的綜合治療模式。

按照指南推薦，建議患者選擇大劑量MTX（3.5g/m2）為基礎的聯合化療，多項研究證明，大劑量MTX（3.5g/m2）為基礎的聯合化療由於單藥MTX化療。

可選擇的化療方案有 MTX（3.5g/m2）+美羅華；MTX（3.5g/m2）+阿糖胞苷；MTX（3.5g/m2）+美羅華+替莫唑胺（患者淺昏迷，替莫唑胺不能口服，此方案暫不考慮）；MTX（3.5g/m2）+VCR+甲基苄肼；MTX（3.5g/m2）+替尼泊苷+BCNU+強的鬆。目前這些方案沒有一類證據優先推薦，根據患者經費情況、家屬治療意願、臨床醫生選擇綜合考慮決定[4]。

目前來看誘導化療維持幾個週期並無定論，不過大部分研究認為至少在4個週期以上才進入鞏固治療階段。因此建議本例患者在接受在大劑量MTX（3.5g/m2）為基礎的聯合化療6週期後進入到鞏固治療階段。

鞏固治療

對於本例患者鞏固治療有三種選擇， 1.鞏固放療 2.化療（阿糖胞苷或阿糖胞苷聯合足葉乙甙）3.高劑量化療聯合自體幹細胞移植。這三種選擇並沒有優先推薦。個人傾向於選擇鞏固放療，原因：患者年齡僅有30歲，而且採用低劑量放療劑量，患者可以耐受放療帶來的神經毒性。

具體誘導化療後放療原則參照NCCN指南：

如果誘導化療評估為CR患者，給予全腦放療 23.4Gy/13F。

對於不能達到CR患者，先第一階段給予23.4Gy/13F，後續局部病灶推量21.6Gy/12F。病灶處總劑量45Gy。

點評醫生簡介：98-張旭東

點評內容分享：

原發性中樞神經系統淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）指侷限於腦實質、軟腦膜、脊髓或眼，無CNS以外部位受累的淋巴瘤。該病例為年輕男性患者，以中樞相關症狀和體徵入院，LDH、血清β2微球蛋白升高，顱腦MRI提示顱內多發佔位。全身PET/CT排除中樞以外病灶。立體定位活檢，病理明確瀰漫大B細胞淋巴瘤。因此，相關資料較為詳盡，診斷明確。

首先，針對病歷資料方面，給兩點建議：①增加MRI完整的T1、T2、DWI等信號圖像，因為PCNSL的MRI有一些特徵性表現，在病灶分佈、大小、增強表現等方面早期診斷和後期療效評估具有重要意義。②完善國際結外淋巴瘤研究組（IELSG）預後評分。結合該病例資料，本病例完整診斷應為：非霍奇金淋巴瘤-原發中樞瀰漫大B細胞，非生髮中心型-侵犯腦橋右側、右側橋臂、右側小腦半球-IELSG評分4分，高危。

然後，針對作者提出問題：原發中樞神經系統淋巴瘤的診療思路及該患者接下來的治療是什麼？作如下點評：

該患者診斷明確，不需過多討論。目前全身化療為治療PCNSL的主要手段，但標準方案尚未確定，指南推薦以大劑量甲氨蝶呤（MTX）為基礎的化療，研究表明加用阿糖胞苷（Ara-C）的MA方案可以改善PCNSL患者預後生存。但該方案的血液學毒性較大，常常會合並感染、黏膜損傷等併發症，甚至危及生命。目前國內外正在開展臨床試驗，以期尋找更為安全有效的化療手段，比如含亞硝尿類 (BCNU, Me-CCNU, ACNU)、VM-26/替尼泊苷、替莫唑胺等藥物的方案，但還沒有明確的結論。因此，該病例為年輕高危患者，仍建議給予MA方案，注意血藥濃度檢測、亞葉酸鈣解救和積極對症支持，根據Ferreri AJ等發表在Lancet的研究表明，此類患者有近一半可達到CR。

對於年輕患者(<60–65 years)，是否需要鞏固WBRT仍有爭議。2016版NCCN推薦: ①化療達CR後WBRT放療，分割劑量限制在總量24Gy/1.8Gy/次。②若化療後未獲CR， WBRT 24Gy/1.8Gy/次 ，局部縮野照射，最後總劑量達45Gy。③不適合化療患者，24～36Gy WBRT， 局部縮野照射，最後總劑量達45Gy。因此，化療後的鞏固性放療如何進行要根據患者化療後的不同反應來分析。該患者如能達到CR，建議給予鞏固WBRT（分割劑量限制在總量24Gy/1.8Gy/次），如果化療後未獲CR， 建議加做局部縮野照射，最後總劑量達45Gy。如果患者在上述治療後仍出現難治或復發，可以考慮進行二線化療，以及造血幹細胞移植作為挽救治療。

病例提供作者簡介：78-劉盼盼

病例提供作者自評：

原發中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）定義為原發於腦實質，軟腦膜，眼睛或脊髓的淋巴瘤，診斷時病變沒有累及外周系統。PCNSL是一種罕見的中樞神經系統腫瘤，約佔所有顱內原發性腫瘤的3%及所有非霍奇金淋巴瘤的1%。95%以上的PCNSL為瀰漫大B細胞淋巴瘤。磁共振增強（MRI）掃描和PET/CT是推薦的首選檢查方法，但這些影像學檢查不具有特異性，不能作為確診依據，病理學檢查是確診的唯一方法。目前，立體定向穿刺活檢技術已經成為確診本病的首選方法。

PCNSL是高侵襲性腫瘤，如果不治療，中位生存期約2-3個月。單純手術切除療效不佳，術後很快復發進展，生存期4-5個月。PCNSL對放化療高度敏感。全腦放療曾經是PCNSL的主要治療手段，但治療後幾乎所有的病例均會復發，中位生存只有12個月，因此，加入化療是必要的。大劑量MTX被認為是最有效的藥物之一，但單藥完全緩解率小於30%。初始治療推薦大劑量MTX或以大劑量MTX為基礎的聯合化療，聯合應用的藥物可以是長春新鹼、丙卡巴肼、大劑量阿糖胞苷、異環磷酰胺、依託泊苷、利妥昔單抗等。預防性鞘內注射化療藥物MTX沒有臨床優勢，不推薦常規使用；但CSF細胞學陽性、有腦膜侵犯或脊柱MRI陽性的患者，推薦鞘內甲氨蝶呤、阿糖胞苷和激素化療。

含大劑量MTX的方案誘導治療後的鞏固治療是必須的。放射治療可以作為以HD-MTX為基礎的誘導化療後鞏固治療。高劑量的放射治療會增加神經毒性的風險，尤其對於年老的病人。低劑量的放射治療（30-36Gy全腦治療或化療後獲CR給予23.4Gy）是有效的，並且降低了放療相關神經毒性。另外一個鞏固治療的選擇是大劑量化療/自體造血幹細胞移植（HDCT/ASCT），以含塞替派的藥物預處理，總有效率可達91%，5年生存率為87%。為了避免全腦放療，劑量增強的鞏固化療聯合傳統化療，如依託泊苷聯合阿糖胞苷，用於以大劑量MTX誘導後的鞏固治療被證實是可行的。另外，初始治療中加入利妥昔單抗、塞替派可有效提高總有效率、無進展生存及總生存。

綜上所述，PCNSL的誘導治療可選擇以含大劑量MTX為基礎的聯合化療方案，可聯合大劑量阿糖胞苷（2g/m2,Q12H）或替莫唑胺（150mg/m2,D1-5），根據患者的狀況選擇，情況允許的條件下，可加入利妥昔單抗治療。誘導治療後的鞏固治療是必須的。獲得完全緩解的患者，可以行塞替派預處理後的自體造血幹細胞移植治療，也可以選擇全腦放療，要警惕腦白質病變的風險，一些新的靶向藥物，如依魯替尼，免疫調節劑沙利度胺等，在鞏固治療中也可嘗試。

原發中樞神經系統淋巴瘤患者初始治療時由於診斷困難，多數患者診斷明確時PS狀況已經比較差，伴有行走困難，頭疼、嘔吐等顱高壓症狀，可先使用甘露醇聯合激素治療，使用營養神經藥物等對症治療，等情況改善後儘早加入大劑量MTX化療。對於本患者，我們先使用口服的替莫唑胺治療，病人一般情況改善後加入大劑量MTX聯合利妥昔單抗的治療，6程誘導治療後，顱腦MRI和PET/CT均證實中樞病灶是完全緩解，後續繼續給予了含塞替派預處理的自體造血幹細胞移植治療。患者末次治療時間是2013-02，現規律隨訪，仍然是無瘤生存狀態。