一、免疫治療與超進展
腫瘤的免疫治療已經成為難治性或複發性腫瘤的一種新的治療方法。免疫治療包括腫瘤疫苗、回輸體外激活的T細胞或NK細胞、免疫檢查點抗體等[1]。其中免疫檢查點抗體是目前研究的熱點，與細胞毒性藥物直接作用於腫瘤細胞不同，免疫檢查點抗體是通過激活腫瘤介導的對免疫系統抗腫瘤反應而發揮抗腫瘤作用的[2-4]。免疫檢查點抗體包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抗體和程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）抗體等。
免疫檢查點抗體在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤中均顯示出較高的有效率，而且療效較為持久。然而不同於傳統的化療毒性藥物，免疫治療可以影響機體的免疫系統及抗腫瘤反應，因此出現了其特有的反應方式，如假進展[5]和超進展[6, 7]等。超進展目前尚沒有標準定義，一般認為是指在接受免疫治療後腫瘤生長速度是免疫治療前的2倍以上[6, 7]，不同研究者對超進展的定義見下圖[8]。
"一、免疫治療與超進展
腫瘤的免疫治療已經成為難治性或複發性腫瘤的一種新的治療方法。免疫治療包括腫瘤疫苗、回輸體外激活的T細胞或NK細胞、免疫檢查點抗體等[1]。其中免疫檢查點抗體是目前研究的熱點，與細胞毒性藥物直接作用於腫瘤細胞不同，免疫檢查點抗體是通過激活腫瘤介導的對免疫系統抗腫瘤反應而發揮抗腫瘤作用的[2-4]。免疫檢查點抗體包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抗體和程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）抗體等。
免疫檢查點抗體在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤中均顯示出較高的有效率，而且療效較為持久。然而不同於傳統的化療毒性藥物，免疫治療可以影響機體的免疫系統及抗腫瘤反應，因此出現了其特有的反應方式，如假進展[5]和超進展[6, 7]等。超進展目前尚沒有標準定義，一般認為是指在接受免疫治療後腫瘤生長速度是免疫治療前的2倍以上[6, 7]，不同研究者對超進展的定義見下圖[8]。
二、超進展的預測指標
現有研究發現超進展可能與患者某些特徵相關，包括年齡、基因改變、腫瘤負荷等，但是由於樣本量及隊列設置的侷限性，超進展尚無可靠的預測指標。
Champiat等[6]發現老年患者（≥65歲）超進展的發生率高於年齡<65歲的患者，這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱相關[9]，但具體機制不明。Kanjanapan等則發現超進展與年齡無關，但卻更易出現在接受免疫治療的女性患者中[10]。
Kato等[7]對腫瘤組織進行二代測序發現在MDM2/MDM4基因擴增的患者中更易發生超進展。Singavi等[11]對發生超進展的患者的腫瘤標本進行全面的基因分析發現MDM2/MDM4基因擴增、EGFR基因擴增、以及11號染色體13區帶相關基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）擴增，是最常見的基因變異。Lo Russo等發現超進展患者在免疫治療前的腫瘤組織中存在CD163+CD33+PD-L1+的上皮樣巨噬細胞，並由此推斷這可能是一種易於發生超進展的免疫表型[12]。
在頭頸部鱗癌患者中，局部復發轉移的患者應用免疫治療後發生超進展的比例顯著高於未發生復發轉移的患者（90% vs 37%，P=0.008）[13]。在非小細胞肺癌患者中，應用免疫治療前超過2個轉移部位的患者更易發生超進展（62.5% vs 42.6%，P=0.006）[14]。在胃癌患者中的研究發現，肝臟轉移、ECOG評分1-2分、基線腫瘤負荷大的患者在接受免疫治療後更易發生超進展，而且超進展的患者在應用免疫治療的4周內更容易出現中性粒細胞絕對值及CRP的增加[15]。
三、本中心研究結果[16]
本研究團隊收集自2016-07至2017-11於北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科行PD-1/PD-L1抗體（單獨或聯合CTLA-4抗體）治療的消化系統惡性腫瘤患者的資料，應用免疫相關實體瘤療效評價標準（irRECIST）對患者進行療效評價，觀察免疫治療在消化系統惡性腫瘤中的總體療效，通過對患者療效評價資料的分析評估假進展、超進展的發生概況。
在上述時間段內，共有112例消化系統惡性腫瘤患者行PD-1/PD-L1抗體治療，其中105例患者為臨床試驗入組患者，7例患者為自行購買藥物於我科治療。112例患者的中位年齡為56歲，年齡範圍22-77歲，其中男性佔比71.1%（69/97），女性佔比28.9%（28/97）。腫瘤原發部位分別為胃（35.1%），食管（21.6%），結直腸（20.6%），胰腺（12.4%），肝膽（8.2%），小腸（2.1%）。組織病理分別為腺癌（52.6%），鱗癌（20.6%），神經內分泌癌（20.6%），肝細胞癌（4.1%），膽管細胞癌（2.1%）。
根據irRECIST標準，最佳療效為irPR為24例患者（21.4%），irSD為26例患者（23.2%），irPD為47例患者（42.0%），15例患者（13.4%）無療效評價資料，沒有患者達到irCR。患者腫瘤負荷總測量值（TMTB）較基線變化情況見圖1，TMTB的變化範圍為-91%至+863%（中位數+8%）
"一、免疫治療與超進展
腫瘤的免疫治療已經成為難治性或複發性腫瘤的一種新的治療方法。免疫治療包括腫瘤疫苗、回輸體外激活的T細胞或NK細胞、免疫檢查點抗體等[1]。其中免疫檢查點抗體是目前研究的熱點，與細胞毒性藥物直接作用於腫瘤細胞不同，免疫檢查點抗體是通過激活腫瘤介導的對免疫系統抗腫瘤反應而發揮抗腫瘤作用的[2-4]。免疫檢查點抗體包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抗體和程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）抗體等。
免疫檢查點抗體在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤中均顯示出較高的有效率，而且療效較為持久。然而不同於傳統的化療毒性藥物，免疫治療可以影響機體的免疫系統及抗腫瘤反應，因此出現了其特有的反應方式，如假進展[5]和超進展[6, 7]等。超進展目前尚沒有標準定義，一般認為是指在接受免疫治療後腫瘤生長速度是免疫治療前的2倍以上[6, 7]，不同研究者對超進展的定義見下圖[8]。
二、超進展的預測指標
現有研究發現超進展可能與患者某些特徵相關，包括年齡、基因改變、腫瘤負荷等，但是由於樣本量及隊列設置的侷限性，超進展尚無可靠的預測指標。
Champiat等[6]發現老年患者（≥65歲）超進展的發生率高於年齡<65歲的患者，這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱相關[9]，但具體機制不明。Kanjanapan等則發現超進展與年齡無關，但卻更易出現在接受免疫治療的女性患者中[10]。
Kato等[7]對腫瘤組織進行二代測序發現在MDM2/MDM4基因擴增的患者中更易發生超進展。Singavi等[11]對發生超進展的患者的腫瘤標本進行全面的基因分析發現MDM2/MDM4基因擴增、EGFR基因擴增、以及11號染色體13區帶相關基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）擴增，是最常見的基因變異。Lo Russo等發現超進展患者在免疫治療前的腫瘤組織中存在CD163+CD33+PD-L1+的上皮樣巨噬細胞，並由此推斷這可能是一種易於發生超進展的免疫表型[12]。
在頭頸部鱗癌患者中，局部復發轉移的患者應用免疫治療後發生超進展的比例顯著高於未發生復發轉移的患者（90% vs 37%，P=0.008）[13]。在非小細胞肺癌患者中，應用免疫治療前超過2個轉移部位的患者更易發生超進展（62.5% vs 42.6%，P=0.006）[14]。在胃癌患者中的研究發現，肝臟轉移、ECOG評分1-2分、基線腫瘤負荷大的患者在接受免疫治療後更易發生超進展，而且超進展的患者在應用免疫治療的4周內更容易出現中性粒細胞絕對值及CRP的增加[15]。
三、本中心研究結果[16]
本研究團隊收集自2016-07至2017-11於北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科行PD-1/PD-L1抗體（單獨或聯合CTLA-4抗體）治療的消化系統惡性腫瘤患者的資料，應用免疫相關實體瘤療效評價標準（irRECIST）對患者進行療效評價，觀察免疫治療在消化系統惡性腫瘤中的總體療效，通過對患者療效評價資料的分析評估假進展、超進展的發生概況。
在上述時間段內，共有112例消化系統惡性腫瘤患者行PD-1/PD-L1抗體治療，其中105例患者為臨床試驗入組患者，7例患者為自行購買藥物於我科治療。112例患者的中位年齡為56歲，年齡範圍22-77歲，其中男性佔比71.1%（69/97），女性佔比28.9%（28/97）。腫瘤原發部位分別為胃（35.1%），食管（21.6%），結直腸（20.6%），胰腺（12.4%），肝膽（8.2%），小腸（2.1%）。組織病理分別為腺癌（52.6%），鱗癌（20.6%），神經內分泌癌（20.6%），肝細胞癌（4.1%），膽管細胞癌（2.1%）。
根據irRECIST標準，最佳療效為irPR為24例患者（21.4%），irSD為26例患者（23.2%），irPD為47例患者（42.0%），15例患者（13.4%）無療效評價資料，沒有患者達到irCR。患者腫瘤負荷總測量值（TMTB）較基線變化情況見圖1，TMTB的變化範圍為-91%至+863%（中位數+8%）
圖1 最佳療效時TMB較基線變化水平
注：每一條形代表一例患者的腫瘤負荷變化，其中標*的6例患者腫瘤負荷超過+100%（+120%至+863%），灰色虛線表示irPR（-30%）及irPD（+20%）的閾值
應用腫瘤生長動態率（TGK）評價治療前後腫瘤動態生長情況，免疫治療後與免疫治療前的TGR比值即為TGKR=TGKPOST/TGKPRE。超進展定義為TGKR≥2且TMTBPOST較基線增加至少50%。在112例患者中，共有8例患者為超進展患者。8例患者的TGKR變化範圍為2.29至26.56，TMTBPOST變化範圍為61%至863%（圖2）
"一、免疫治療與超進展
腫瘤的免疫治療已經成為難治性或複發性腫瘤的一種新的治療方法。免疫治療包括腫瘤疫苗、回輸體外激活的T細胞或NK細胞、免疫檢查點抗體等[1]。其中免疫檢查點抗體是目前研究的熱點，與細胞毒性藥物直接作用於腫瘤細胞不同，免疫檢查點抗體是通過激活腫瘤介導的對免疫系統抗腫瘤反應而發揮抗腫瘤作用的[2-4]。免疫檢查點抗體包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抗體和程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）抗體等。
免疫檢查點抗體在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤中均顯示出較高的有效率，而且療效較為持久。然而不同於傳統的化療毒性藥物，免疫治療可以影響機體的免疫系統及抗腫瘤反應，因此出現了其特有的反應方式，如假進展[5]和超進展[6, 7]等。超進展目前尚沒有標準定義，一般認為是指在接受免疫治療後腫瘤生長速度是免疫治療前的2倍以上[6, 7]，不同研究者對超進展的定義見下圖[8]。
二、超進展的預測指標
現有研究發現超進展可能與患者某些特徵相關，包括年齡、基因改變、腫瘤負荷等，但是由於樣本量及隊列設置的侷限性，超進展尚無可靠的預測指標。
Champiat等[6]發現老年患者（≥65歲）超進展的發生率高於年齡<65歲的患者，這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱相關[9]，但具體機制不明。Kanjanapan等則發現超進展與年齡無關，但卻更易出現在接受免疫治療的女性患者中[10]。
Kato等[7]對腫瘤組織進行二代測序發現在MDM2/MDM4基因擴增的患者中更易發生超進展。Singavi等[11]對發生超進展的患者的腫瘤標本進行全面的基因分析發現MDM2/MDM4基因擴增、EGFR基因擴增、以及11號染色體13區帶相關基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）擴增，是最常見的基因變異。Lo Russo等發現超進展患者在免疫治療前的腫瘤組織中存在CD163+CD33+PD-L1+的上皮樣巨噬細胞，並由此推斷這可能是一種易於發生超進展的免疫表型[12]。
在頭頸部鱗癌患者中，局部復發轉移的患者應用免疫治療後發生超進展的比例顯著高於未發生復發轉移的患者（90% vs 37%，P=0.008）[13]。在非小細胞肺癌患者中，應用免疫治療前超過2個轉移部位的患者更易發生超進展（62.5% vs 42.6%，P=0.006）[14]。在胃癌患者中的研究發現，肝臟轉移、ECOG評分1-2分、基線腫瘤負荷大的患者在接受免疫治療後更易發生超進展，而且超進展的患者在應用免疫治療的4周內更容易出現中性粒細胞絕對值及CRP的增加[15]。
三、本中心研究結果[16]
本研究團隊收集自2016-07至2017-11於北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科行PD-1/PD-L1抗體（單獨或聯合CTLA-4抗體）治療的消化系統惡性腫瘤患者的資料，應用免疫相關實體瘤療效評價標準（irRECIST）對患者進行療效評價，觀察免疫治療在消化系統惡性腫瘤中的總體療效，通過對患者療效評價資料的分析評估假進展、超進展的發生概況。
在上述時間段內，共有112例消化系統惡性腫瘤患者行PD-1/PD-L1抗體治療，其中105例患者為臨床試驗入組患者，7例患者為自行購買藥物於我科治療。112例患者的中位年齡為56歲，年齡範圍22-77歲，其中男性佔比71.1%（69/97），女性佔比28.9%（28/97）。腫瘤原發部位分別為胃（35.1%），食管（21.6%），結直腸（20.6%），胰腺（12.4%），肝膽（8.2%），小腸（2.1%）。組織病理分別為腺癌（52.6%），鱗癌（20.6%），神經內分泌癌（20.6%），肝細胞癌（4.1%），膽管細胞癌（2.1%）。
根據irRECIST標準，最佳療效為irPR為24例患者（21.4%），irSD為26例患者（23.2%），irPD為47例患者（42.0%），15例患者（13.4%）無療效評價資料，沒有患者達到irCR。患者腫瘤負荷總測量值（TMTB）較基線變化情況見圖1，TMTB的變化範圍為-91%至+863%（中位數+8%）
圖1 最佳療效時TMB較基線變化水平
注：每一條形代表一例患者的腫瘤負荷變化，其中標*的6例患者腫瘤負荷超過+100%（+120%至+863%），灰色虛線表示irPR（-30%）及irPD（+20%）的閾值
應用腫瘤生長動態率（TGK）評價治療前後腫瘤動態生長情況，免疫治療後與免疫治療前的TGR比值即為TGKR=TGKPOST/TGKPRE。超進展定義為TGKR≥2且TMTBPOST較基線增加至少50%。在112例患者中，共有8例患者為超進展患者。8例患者的TGKR變化範圍為2.29至26.56，TMTBPOST變化範圍為61%至863%（圖2）
注：TGK：腫瘤生長動態率，TGKPRE：免疫治療前TGK，TGKPOST：免疫治療後TGK
患者01為50歲女性，胰腺中低分化腺癌伴多發肝臟轉移。既往行白蛋白紫杉醇/替吉奧治療，但因治療過程中CA199顯著升高改為Pembrolizumab治療，1.9個月後CT檢查提示肝臟轉移灶較基線明顯增大增多（圖5），TMTB較基線增加273%。該患者一般狀況急劇下降，此後未再接受其他治療，於免疫治療2.2個月後去世。
"一、免疫治療與超進展
腫瘤的免疫治療已經成為難治性或複發性腫瘤的一種新的治療方法。免疫治療包括腫瘤疫苗、回輸體外激活的T細胞或NK細胞、免疫檢查點抗體等[1]。其中免疫檢查點抗體是目前研究的熱點，與細胞毒性藥物直接作用於腫瘤細胞不同，免疫檢查點抗體是通過激活腫瘤介導的對免疫系統抗腫瘤反應而發揮抗腫瘤作用的[2-4]。免疫檢查點抗體包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）抗體和程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）抗體等。
免疫檢查點抗體在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤中均顯示出較高的有效率，而且療效較為持久。然而不同於傳統的化療毒性藥物，免疫治療可以影響機體的免疫系統及抗腫瘤反應，因此出現了其特有的反應方式，如假進展[5]和超進展[6, 7]等。超進展目前尚沒有標準定義，一般認為是指在接受免疫治療後腫瘤生長速度是免疫治療前的2倍以上[6, 7]，不同研究者對超進展的定義見下圖[8]。
二、超進展的預測指標
現有研究發現超進展可能與患者某些特徵相關，包括年齡、基因改變、腫瘤負荷等，但是由於樣本量及隊列設置的侷限性，超進展尚無可靠的預測指標。
Champiat等[6]發現老年患者（≥65歲）超進展的發生率高於年齡<65歲的患者，這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱相關[9]，但具體機制不明。Kanjanapan等則發現超進展與年齡無關，但卻更易出現在接受免疫治療的女性患者中[10]。
Kato等[7]對腫瘤組織進行二代測序發現在MDM2/MDM4基因擴增的患者中更易發生超進展。Singavi等[11]對發生超進展的患者的腫瘤標本進行全面的基因分析發現MDM2/MDM4基因擴增、EGFR基因擴增、以及11號染色體13區帶相關基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）擴增，是最常見的基因變異。Lo Russo等發現超進展患者在免疫治療前的腫瘤組織中存在CD163+CD33+PD-L1+的上皮樣巨噬細胞，並由此推斷這可能是一種易於發生超進展的免疫表型[12]。
在頭頸部鱗癌患者中，局部復發轉移的患者應用免疫治療後發生超進展的比例顯著高於未發生復發轉移的患者（90% vs 37%，P=0.008）[13]。在非小細胞肺癌患者中，應用免疫治療前超過2個轉移部位的患者更易發生超進展（62.5% vs 42.6%，P=0.006）[14]。在胃癌患者中的研究發現，肝臟轉移、ECOG評分1-2分、基線腫瘤負荷大的患者在接受免疫治療後更易發生超進展，而且超進展的患者在應用免疫治療的4周內更容易出現中性粒細胞絕對值及CRP的增加[15]。
三、本中心研究結果[16]
本研究團隊收集自2016-07至2017-11於北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科行PD-1/PD-L1抗體（單獨或聯合CTLA-4抗體）治療的消化系統惡性腫瘤患者的資料，應用免疫相關實體瘤療效評價標準（irRECIST）對患者進行療效評價，觀察免疫治療在消化系統惡性腫瘤中的總體療效，通過對患者療效評價資料的分析評估假進展、超進展的發生概況。
在上述時間段內，共有112例消化系統惡性腫瘤患者行PD-1/PD-L1抗體治療，其中105例患者為臨床試驗入組患者，7例患者為自行購買藥物於我科治療。112例患者的中位年齡為56歲，年齡範圍22-77歲，其中男性佔比71.1%（69/97），女性佔比28.9%（28/97）。腫瘤原發部位分別為胃（35.1%），食管（21.6%），結直腸（20.6%），胰腺（12.4%），肝膽（8.2%），小腸（2.1%）。組織病理分別為腺癌（52.6%），鱗癌（20.6%），神經內分泌癌（20.6%），肝細胞癌（4.1%），膽管細胞癌（2.1%）。
根據irRECIST標準，最佳療效為irPR為24例患者（21.4%），irSD為26例患者（23.2%），irPD為47例患者（42.0%），15例患者（13.4%）無療效評價資料，沒有患者達到irCR。患者腫瘤負荷總測量值（TMTB）較基線變化情況見圖1，TMTB的變化範圍為-91%至+863%（中位數+8%）
圖1 最佳療效時TMB較基線變化水平
注：每一條形代表一例患者的腫瘤負荷變化，其中標*的6例患者腫瘤負荷超過+100%（+120%至+863%），灰色虛線表示irPR（-30%）及irPD（+20%）的閾值
應用腫瘤生長動態率（TGK）評價治療前後腫瘤動態生長情況，免疫治療後與免疫治療前的TGR比值即為TGKR=TGKPOST/TGKPRE。超進展定義為TGKR≥2且TMTBPOST較基線增加至少50%。在112例患者中，共有8例患者為超進展患者。8例患者的TGKR變化範圍為2.29至26.56，TMTBPOST變化範圍為61%至863%（圖2）
注：TGK：腫瘤生長動態率，TGKPRE：免疫治療前TGK，TGKPOST：免疫治療後TGK
患者01為50歲女性，胰腺中低分化腺癌伴多發肝臟轉移。既往行白蛋白紫杉醇/替吉奧治療，但因治療過程中CA199顯著升高改為Pembrolizumab治療，1.9個月後CT檢查提示肝臟轉移灶較基線明顯增大增多（圖5），TMTB較基線增加273%。該患者一般狀況急劇下降，此後未再接受其他治療，於免疫治療2.2個月後去世。
圖3 超進展患者02的肝臟轉移灶變化情況
四、超進展如何處理
對於超進展，最好的處理措施是避免此類患者接受免疫治療，但是目前還沒有可靠的預測指標用於指導臨床，唯有依靠臨床醫師對患者進行綜合評估，權衡免疫治療的利弊對患者進行篩選，並且及時發現超進展患者，及時終止免疫治療。
1. 對將要接受免疫治療的患者進行篩選，避免具有超進展高危因素患者（如高齡、腫瘤負荷大、肝轉移等）接受免疫治療。雖然上述高危因素尚未得到驗證。
2. 如有條件對腫瘤組織進行基因檢測，評估MDM2/MDM4、EGFR等基因狀態，評估發生超進展的風險。
3. 在患者接受免疫治療過程中，嚴密監測患者一般情況，及時行療效評價，儘早發現超進展患者。
4. 如果確認為超進展患者，立即終止免疫治療，轉為其他抗腫瘤治療或支持治療。
參考文獻
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