肺腺癌患者通常有EGFR基因突變，因此可以使用靶向藥物，包含第一代靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼，第二代靶向藥物達克替尼和阿法替尼、第三代靶向藥物奧希替尼，但肺癌腦轉移的發生概率很高，而腦轉移是患者不良預後的一個重要原因。AZD3759是一種新型的具有高效入腦能力的EGFR突變靶向藥物，今天小編就跟大家解讀一下這個藥物的一期臨床試驗結果。

AZD3759有很好的血腦屏障透過能力，針對非小細胞肺癌EGFR突變患者，新發布在國際權威雜誌的文獻報道了該藥的I期臨床試驗，評估了該藥的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。

這一臨床試驗包含澳大利亞、韓國、臺灣、和美國的11個醫院，入組的皆為組織病理學確認且存在EGFR突變的非小細胞肺癌患者。我帶大家一起看看數據。

• 劑量遞增：29名患者在接受EGFR靶向藥物治療病情進展後，開始使用AZD3759治療，分別是每天兩次，每次50mg、100mg、200mg、300mg、或500mg。3名患者使用500mg的計量，其中2名出現劑量限制性毒性，2級的黏膜炎。

• 劑量延伸：該組包含38名患者，特徵是出現腦實質或者腦膜轉移的患者且從未進行過EGFR靶向藥物治療，或者腦膜轉移但經過其他EGFR靶向藥物治療的患者，患者使用的計量為200mg或300mg，每天兩次。

藥物相關毒性

在劑量延伸階段，也就是患者使用200mg或300mg的AZD3759，藥物相關的任何級別的皮膚、胃腸道疾病的概率是92%和76%，其中200mg劑量組的一名患者因副反應而終止治療（丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶升高），300mg劑量組的兩名患者因3級腹瀉和3級皮疹而停止治療。具體的副反應和比例參見下表。

研究結果表明，使用AZD3759的計量推薦為200mg，每天兩次，這種劑量方式的安全性、副作用是可控的。

血藥濃度分佈

AZD3759在血漿和腦脊液的分佈呈現高度一致性，也就是血漿濃度升高，可以看到腦脊液的濃度也同步升高，表現出很好的血腦屏障透過率。而其類似物AZ1168則是血液濃度升高時，腦脊液的藥物濃度呈現滯後性，一條向下歪斜的直線。

臨床療效

劑量遞增階段主要評估AZD3759在中樞神經系統病灶的控制，因為劑量遞增階段的患者都是使用EGFR靶向藥物進展的，因此中樞神經系統外的病灶，AZD3759的控制情況可能達不到預期。

21名患者中，11名患者的腫瘤病灶縮小（52%），有3名患者（14%的比例）被確認為治療部分應答（PR），還有3名（14%）的部分應答患者沒有被確認。有2名使用劑量200mg的患者的疾病控制時間長達11個月之久。

22名患者中的8名顱外病灶縮小，但是沒有確定的治療應答。即AZD3759對中樞神經系統病灶的控制活性更好，這是AZD3759的鮮明特點。

在劑量延伸階段，18名腦轉移的患者之前未接受任何的EGFR靶點藥物治療，評估顱內病灶的控制情況，15名患者（83%的比例）對AZD3759治療產生客觀應答，14名患者是部分應答（PR），一名患者完全應答（CR，所有可見病灶消失）。16名患者確定是病情得到了控制，佔比89%。

再來看顱外病灶的控制情況，這18名一線使用AZD3759的患者，13名患者有可評估的治療應答，其中11名部分應答，2名患者完全應答。17名患者的病情得以控制，佔比達94%。

合併中樞神經系統和顱外病灶的應答情況，對於之前從未接受EGFR靶向藥物的患者而言，AZD3759的一線使用可以達到65%的ORR（客觀緩解率），90%的DCR（疾病控制率）。

研究中有18名患者之前經過EGFR靶向藥物治療且出現了腦膜轉移，其中4名患者有可評估的病灶，這4名患者中的一名對AZD3759的治療產生部分應答。18名腦膜轉移的患者中的17名有顱外病灶，但是評估發現沒有對AZD3759產生積極的應答，即該藥對顱外病灶的控制不比其他病灶好。

通過核磁MRI來評估腦膜的治療情況，5名患者（28%的比例）對AZD3759有了治療應答，14名患者（佔比78%）的病情獲得了控制，其中4名患者在研究時仍在繼續使用藥物治療。

從使用的劑量來看，AZD3759的300mg劑量，更有利於產生對軟腦膜轉移的控制。

總結一下，AZD3759的一期臨床試驗表現出非常好的顱內病灶的控制活性，該藥的使用劑量被推薦為200mg或300mg每次，每天兩次。AZD3759對顱外病灶的控制不比其他EGFR靶向藥物表現更好，但是對顱內病灶的控制活性顯示出較大的優勢。

該臨床試驗中的腦膜轉移患者可從AZD3759的治療中獲益，且300mg劑量似乎更能獲得更大的控制率。

有關該藥的數據就為大家解讀到這裡，關於該藥和基因、靶向治療方面的知識，我們後期在聊。

參考文獻：

1、Yang Z,et al., AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases.Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172.

2、Ahn MJ,et al., Activity and safety of AZD3759 in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with CNS metastases (BLOOM): a phase 1, open-label, dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Respir Med. 2017 Nov;5(11):891-902.