直面肺癌三線治療的尷尬：血管靶向藥物的破冰時代

編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊

近年來，血管靶向藥物的研究進行地如火如荼，值得自豪的是，由我國自主研發的抗腫瘤藥物也逐漸登上國際舞臺並取得喜人成績。然而，即使各種新型抗腫瘤藥物相繼上市，晚期NSCLC的三線治療仍然缺乏標準治療。究竟這種尷尬的局面何時才能得以終結？面對紛繁複雜的藥物，如何合理選擇才能使患者的生存獲益最大化？未來血管靶向藥物將何去何從？《腫瘤資訊》特此採訪了北京協和醫院的張力教授和復旦大學附屬中山醫院張新教授，針對NSCLC的三線治療現狀和血管靶向藥物的後續研究進展進行了深入探討。

肺癌三線治療標準混亂，血管靶向藥物表現驚喜

張新教授：目前臨床上肺癌的三線治療主要是根據一些證據級別不高的數據來選擇較為可行的治療方案，實際上並無較強的循證醫學證據的支持和指導，這是三線治療方案的尷尬現實。特別是諸多治療方案究竟適用於哪一線治療，都是需要根據不同的適應人群來加以選擇的。比如，EGFR TKI適用於EGFR突變患者的一線治療，那麼原來的一線化療方案就可以作為靶向治療失敗後的二線治療；而此前推薦的二線化療方案又可以用作三線治療。通過多種治療方案的合理應用，晚期NSCLC患者可以接受更多線的治療，進一步延長生存期。

張力教授：血管靶向藥物種類繁多，既往已有恩度、貝伐珠單抗等，但其單藥在肺癌一線、二線甚至三線的使用中均沒有取得令人滿意的結果。隨後，也有一些多靶或泛靶點的抗血管生成藥物，也在肺癌三線領域進行了嘗試，效果不令人滿意。近兩年來，多項開展已久的研究終於有了初步結果，比如我主要參與了安羅替尼用於晚期NSCLC三線及以上治療的臨床試驗，也有呋喹替尼在做相關的研究。由此看出，最早的單抗類藥物或是大分子血管靶向藥單藥使用均未在晚期NSCLC的三線治療中取得顯著效果。而多靶點小分子抗血管藥物，最可喜之處在於單藥使用即可使患者獲益，雖然目前來看，其客觀有效率還不是很高，但是它在一些病人中確實能有較顯著的抗腫瘤活性。雖然目前暫無合適的檢測方法來篩選潛在獲益人群，但未來如果做到精準選擇對藥物高敏感度的病人，小分子抗血管生成藥物的作用將更有針對性，患者的臨床獲益也會更顯著。

精準治療時代，靶向藥物各領風騷卻又何去何從？

張新教授：按目前的循證醫學證據和國際上的多種指南推薦，無論是驅動基因突變陽性還是陰性的患者，一線、二線治療方案已經明確，關鍵問題便在於三線治療，各大指南目前並沒有明確的推薦方案，某些可以考慮參加臨床試驗，但患者是否能夠從探索性研究中獲益卻是完全未知的。此外，免疫檢查點抑制劑並未在中國上市，國內的晚期NSCLC患者並無機會使用免疫治療，這就意味著我們需要不斷探索。近兩年來，中國人自主研發的抗血管生成的小分子多靶點藥物，例如安羅替尼，已經在晚期NSCLC三線治療中做出了陽性結果。從今年ASCO會議上公佈的三期研究結果來看，安羅替尼組的OS及PFS均達到顯著統計學差異。我們知道，能讓經過多線治療後的病人PFS延長3-4個月是極其不易的。對比美國開展的貝伐珠單抗一線治療NSCLC的研究，問世之初也是極具突破性的進展，但在傳統TC方案的基礎上聯合貝伐珠單抗也僅延長了2個月的中位OS。而安羅替尼的研究中，患者的PFS能夠延長3-4個月，可見其不易之處。所以，雖然安羅替尼還未上市，我們相信安羅替尼將為晚期NSCLC的三線治療提供更多選擇。

張力教授：驅動基因陽性的晚期NSCLC一線、二線治療方案的數據已經相當成熟、結論也已勿庸質疑。但是即便如此，（由於大規模臨床試驗數據在此方面的缺失，這些患者在三線及以上治療方面暫無可推薦的方案）臨床上也只是普遍接受化療。國內雖然有一些藥物的臨床研究，比如卡博替尼、CDK4/6抑制劑等，但是前期結果並不是很樂觀。而針對KRAS突變，卡博替尼看似研發前景不錯，但還需進一步的數據證實。我個人參加了安羅替尼的臨床研究，從目前所得到的臨床數據來看，安羅替尼有效性及安全性都不錯。不過，安羅替尼目前還需加強數據分享和學術推動，進一步促進公眾對安羅替尼的瞭解。

改寫肺癌三線治療指南指日可待，安羅替尼又該劍指何方？

張力教授：任何藥物研發都是從晚期病人後線治療取得確切療效之後，逐漸向前線治療推進的。血管靶向藥物與其他類型藥物的聯合使用也倍受關注，比如與EGFR-TKI、ALK抑制劑、化療、甚至免疫治療等的聯合。首先，血管靶向藥物的優勢在於作用寬泛，對不同的瘤種、病理類型均有一定作用。其次，與靜脈使用的單抗相比，小分子血管靶向藥物的嚴重副反應（比如大咯血）較少，用藥更為安全。安羅替尼已經在三線及以上的肺癌病人身上取得了很好的療效，那麼下一步是否可以向二線、甚至一線繼續推進？我們的後期總結認為，安羅替尼可能還需要挖掘優勢人群，才能更好地向前推進。

張新教授：將來NSCLC的三線治療可能會變得更加複雜，需要綜合考慮靶向、化療、免疫治療等，當然也會變得更加精準、更加個體化。精準、個體化就意味著需要進行基因檢測，比如有明確驅動基因突變的患者，一線首選靶向藥物；靶向藥耐藥後，二線可以選用新一代靶向藥物、或者根據繼發性耐藥突變選用二線靶向藥物。但是，有明確驅動基因突變的病人是否可用免疫治療呢？根據現在的研究結果來看，免疫治療可能並不適用。另外，如果PD-L1表達50%以上的病人，一線已經推薦使用免疫治療。如果僅有部分細胞存在PD-L1高表達，現在的一些臨床試驗也可以使用免疫治療作為二線方案；三線再考慮化療或者其它多靶點治療。

目前，國際上很少有針對用藥順序做頭對頭的臨床試驗的嘗試，僅有部分是針對一線TKI和化療的交叉治療方案的探索，但因為研究設計的問題等，目前的研究結果還未被廣泛認同。那麼，現在加上三線治療，哪種排兵佈陣的療效更好？如果能夠做出這樣的前瞻性研究是最好的；但如果沒有進行前瞻性研究，現在強調的大數據或者真實世界的數據分析也可以進行嘗試，或許能夠得到更好的結果。

總體而言，後面越多線的治療，越需要高效低毒的藥物。

版權聲明版權屬腫瘤資訊所有。歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明“轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP”。