為什麼有些癌症突然不治自愈？

某些癌症在尚未得到治療的情況下，奇蹟般地消失了。這並非什麼新鮮事，一直為人所知。

作者丨諸平

來源丨科學網

某些癌症在尚未得到治療的情況下，奇蹟般地消失了，這種情況很難令人相信，但它確實發生了。上千個有關癌症患者的研究文檔，這些患者都經歷過腫瘤自然復原的經歷。為什麼會這樣，合理解釋其原因會使癌症患者從中得到啟示嗎？

癌症不治自愈的最早案例是在13世紀末，Peregrine Laziosi的一位骨肉瘤（bone sarcoma）患者，嚴重的細菌感染之後，骨肉瘤自發地消失了。在19世紀末，威廉·科利（William Coley）發現發燒有可能導致腫瘤消失。他開發了一種細菌疫苗，這種疫苗被稱之為“科利疫苗（Coley's vaccine）”， 成功地使其患者當中的許多腫瘤患者腫瘤縮小。

腫瘤自動消失並非什麼新鮮事，一直為人所知。就是在癌症的靶向治療還不存在時，就已經知道腫瘤會自動消失之事了，而且通常是在感染之後消失的，感染包括細菌感染、病毒感染、真菌感染或甚至原生動物的感染（protozoal infection）。這是否意味著，僅僅是簡單地刺激免疫系統就會使腫瘤改邪歸正？

沒有那麼簡單

在過去的70年裡，對於各種類型的癌症自發復原的報道頻頻出現，特別是在皮膚癌的黑素瘤（melanomas）、腎細胞癌（renal cell carcinomas）、腎上腺成神經細胞瘤（neuroblastomas）以及某些類型的血癌方面報道更多一些。

然而，儘管有這些腫瘤復原的歷史觀察報道，但我們仍然不知道導致這一現象的機制。由於很難量化，很多案例不可能在研究性期刊上報道。

腫瘤自然復原或者衰退的一種可能的原因，那就是患者身體觸發了一種針對在腫瘤細胞表面顯示的特定抗原的免疫反應。某些惡性黑色素瘤的觀察結果支持了這種觀點，是因為在腫瘤內發現人體的免疫細胞數量極高。

另一個有趣的病例報告是一位腎癌患者，對其腫瘤實施過部分手術切除，導致尚未切除的腫瘤其他部分慢慢自然復原。這個現象背後的基本原理是：手術後，局部免疫反應就足以阻止尚未切除的其他腫瘤的增長。

但眾所周知，腫瘤的變化是赫赫有名的，無論是在其遺傳學還是在其習性上，都是變化多端，從而導致使一些人的病情在不斷惡化，但也可能使另外一些人的病情自然康復。相同類型的腫瘤（如乳腺癌）可以許多不同的方式發生變異。這可影響腫瘤生長的速度，或者擴散到不同位置的可能性，或他們對於治療有何反應。就腫瘤復原而言，也很有可能與基因突變有關。

一種罕見的兒童癌症提供了一些線索

神經母細胞瘤（Neuroblastoma）是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。有將近一半的神經母細胞瘤發生在2歲以內的嬰幼兒。神經母細胞瘤約佔6%~10%的兒童腫瘤，但是佔兒童腫瘤死亡率的15%。對於4歲以下兒童，每100萬人口的死亡率為10例；對於4-9歲兒童，每100百萬人口的死亡率為4例。

神經母細胞瘤屬於神經內分泌性腫瘤，可以起源於交感神經系統的任意神經脊部位。其最常見的發生部位是腎上腺，但也可以發生在頸部、胸部、腹部以及盆腔的神經組織。目前已知有少數幾種人類腫瘤，可自發性地從未分化的惡性腫瘤退變為完全良性腫瘤。神經母細胞瘤就屬於其中之一。

對於神經母細胞瘤的轉化或者自然消失作何解釋，也是一個備受關注的問題。在英國每年有大約100個孩子被診斷為患有神經母細胞瘤，但是不同年齡的孩子，疾病進展大不相同。18個月以內的兒童無論採取或沒有采取任何治療，腫瘤都可以消失，這種類型稱其為1型；但孩子年齡超過18個月需要強化治療，而且存活率只有40%~50%，這種類型稱其為2型。

研究表明，1型與2型神經母細胞瘤，它們有截然不同的基因特徵。例如，這些腫瘤通常有很高的細胞受體（TrkA）數量，而細胞受體（TrkA）可以觸發腫瘤細胞殺死自己。相比之下，2型神經母細胞瘤有更高數量的不同受體（TrKB），這種受體會使腫瘤更加放肆、更為活躍。

TrkB為酪氨酸激酶受體B，是目前人們已經克隆出來3種酪氨酸激酶受體（Tyrosine kinase receptors, TRKs），即TrkA、TrkB及TrkC之一，是腦源性神經營養因子（brain-derived neuro-trophic factor, BDNF）的特異性受體。近年研究發現許多腫瘤中可見TrkB的過度表達或過度激活，除了神經母細胞瘤之外、還有多發性骨髓瘤等也有TrkB的過度表達或過度激活特徵。

關於1型與2型神經母細胞瘤不同的另一個可能的解釋：1型和2型神經母細胞瘤相比較，1型顯示出端粒酶（telomerase）的活性水平非常低。端粒酶是在細胞中負責端粒延長的一種酶，是基本的核蛋白逆轉錄酶，可將端粒DNA加至真核細胞染色體末端。端粒酶可以把DNA複製的缺陷填補起來，藉由把端粒修復延長，可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗，使得細胞分裂的次數增加。

端粒在不同物種細胞中對於保持染色體穩定性和細胞活性有重要作用，端粒酶能延長縮短的端粒（縮短的端粒其細胞複製能力受限），從而增強體外細胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在腫瘤中被重新激活，端粒酶可能參與惡性轉化。端粒酶在保持端粒穩定、基因組完整、細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力等方面有重要作用。實際上端粒酶就是控制專業DNA片段的長度，使細胞不斷分裂。

在1型神經母細胞瘤中，由於端粒酶活性低，難以使端粒延長，使其非常短，而且不穩定，無法使細胞繼續分裂，誘發細胞死亡。

表觀遺傳變異（Epigenetic changes）無論是1型還是2型神經母細胞瘤都不能排除。表觀遺傳變異不影響細胞的DNA序列，但通過對DNA的不同部分加以標記，來修改各種蛋白質的活性。所以具有相同DNA序列，但具有不同的標籤的細胞，可使表現完全不同，導致一些腫瘤自殺。

最近研究顯示，1型和2型神經母細胞瘤相比，標記基因存在顯著差異，儘管這些都是一些初步研究結果。

雖然某些腫瘤自發復原的準確機制仍不確定，但是，在具有某些遺傳特徵的人群當中，刺激強烈的免疫反應很可能在其中扮演了重要角色。進一步的研究探索遺傳學和刺激免疫反應之間的關係，將會對如何認識腫瘤具有自發地復原能力提供答案。下一步將是設計可以人為地刺激免疫系統，根據其基因組成設計專門針對腫瘤藥物。開發動物模型，模擬人體自發復原將是一個向此方向靠近的非常寶貴的工具。