抑鬱對慢性心力衰竭的影響
作者：馬麗娜 李真
文章來源：中華心血管病雜誌,2017,45(6)
2014年美國心臟協會在Circulation上發表科學聲明，將抑鬱症列為與肥胖、高血壓、糖尿病、吸菸同等地位的心臟病危險因素。中國慢性心力衰竭(心衰)患者抑鬱症發病率約為40.1%，部分歐洲國家心衰合併抑鬱症發病率為10%～79%。抑鬱症作為心衰的常見合併症，是心衰預後不良的獨立預測指標。研究表明抑鬱症不僅降低心衰患者生活質量、增加再住院率，並且可增加心衰的發病率及死亡率、降低心功能，影響患者預後。
一、心衰罹患抑鬱的危險因素
心衰患者併發抑鬱的危險因素較為複雜，除臨床疾病因素外，還包括很多社會因素。有學者研究發現基礎健康狀況差、既往心衰住院病史、抑鬱病史及心肺復甦史可作為心衰患者發生抑鬱的危險預測因子。心衰的嚴重程度也與抑鬱發病相關。
Aguiar等的研究顯示心衰患者血漿B型利鈉肽(BNP)≥1 100 ng/L可使罹患重度抑鬱症的風險增加約12倍。另有研究顯示紐約心臟協會(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ級者更易合併抑鬱。
Havranek等提出獨居、酗酒、經濟負擔重和基礎健康狀況差是抑鬱發生的獨立預測因子，無上述因素的患者，年抑鬱發病率僅約7.9%，而存在1個、2個及3個危險因素時，年發病率分別為15.5%、36.2%及69.2%，並且該研究還發現健康狀況較差和患抑鬱症風險呈正相關。
Lossnitzer等報道吸菸、年住院率4次以上，患者健康問卷抑鬱量表(PHQ-9)基線總分低，以及生活質量差是中重度抑鬱發生的危險預測因子。Guallar-Castillón等指出生活質量評分低、日常活動能力低下、每日獨處2 h以上者較易合併抑鬱症。有研究發現，缺乏社會支持與抑鬱症的發生也存在一定關係。孟利敏等報道抑鬱狀態與社會支持呈負相關(r＝－0.460，P<0.01)。
綜上所述，既往心衰住院病史、抑鬱病史、NYHA分級高、獨居、生活質量差、活動能力差及缺乏社會支持者易共病抑鬱，是心衰患者出現情緒障礙的危險因素。
二、心衰共病抑鬱的臨床表現
抑鬱的典型症狀為情緒低落、思維遲緩和意志行為降低，習慣稱"三低"症狀。主要體現在興趣減退，抑鬱心境，疲勞感、活力減退或喪失，思維及言語活動減慢減少，可出現食慾、睡眠、體重及性慾下降，嚴重者有自殺想法或自殺行為。不典型症狀主要指各種軀體不適主訴。
多數於心內科就診的抑鬱患者常訴胸悶氣短、心慌、深呼吸後自覺舒服或緩解，心電圖顯示並無明顯缺血或心律失常改變，或不足以解釋其持續不適症狀。部分患者可有類似心絞痛症狀，但與勞累關係不大，服用硝酸酯類藥物效果欠佳。少數患者訴悲觀厭世、自覺腦力遲鈍、性慾減退等。
臨床上抑鬱表現常與心衰症狀相互重疊，主要包括疲勞或精力下降、體重改變、食慾下降、睡眠障礙、情緒低落、興趣喪失等。因症狀重疊使心衰共病抑鬱的識別率低、漏診率高，患者早期無法得到有效的干預，延緩了疾病的恢復且給患者帶來了沉重的經濟和心理負擔。
三、心衰與抑鬱共病的病理生理機制
目前認為心衰與抑鬱的關係是雙向的，心衰本身可以誘發或加重抑鬱，而抑鬱可影響心衰的發生、發展及預後，二者可能存在共同的病理生理機制，主要包括以下幾個方面。
1.自主神經系統及神經內分泌系統調節失衡：
心衰患者自主神經系統功能和下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)亢進。交感神經系統興奮使外周血兒茶酚胺分泌增多，而大量兒茶酚胺的釋放引起中樞去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)等神經遞質相對減少，其含量或功能低下與抑鬱症的發生密切相關。
HPA軸活性增強，使促腎上腺皮質激素、皮質醇大量釋放，這些激素長期保持在高水平可影響大腦情緒調控中樞，使患者對外界環境及自身軀體症狀變化保持高度警覺，容易導致焦慮抑鬱的發生。反過來抑鬱又可通過其伴隨的生物學特性，如交感-腎上腺系統興奮性增高、兒茶酚胺釋放過多或迷走神經功能失調，導致冠狀動脈痙攣而促使心肌進一步缺血，加重心衰病情。
2.免疫系統過度激活：
心衰時血液循環中的炎性細胞因子、白細胞介素(IL)-1、2、6、10及腫瘤壞死因子(TNF)-α水平升高，且炎症因子水平與疾病的嚴重程度呈正相關。隨著心衰病情的進展，這些炎症因子在心室重塑中發揮重要作用。
在抑鬱發病機制中免疫反應也發揮著重要作用，有研究發現在無心衰的抑鬱症患者中，超敏C反應蛋白(hs-CRP)、纖維蛋白原(Fib)、TNF-α及IL-1、6均是升高的。免疫系統失衡可能是抑鬱障礙和心衰的共同病理基礎之一。
3.心率變異性(heart rate variability，HRV)降低：
心衰患者HRV下降與其死亡率升高密切相關。HRV降低與長期交感神經興奮抑制迷走神經對心率的調節作用相關。Kemp等報道即使在無心血管疾病的抑鬱症患者中，同樣存在HRV下降的趨勢，並且其下降程度與抑鬱症狀的嚴重程度相關。長期焦慮抑鬱可加重心衰患者心臟自主神經平衡的破壞，加重患者HRV下降，引起左心室收縮功能變化從而影響患者預後。
4.血液高凝狀態：
目前認為心衰血液高凝狀態主要與纖溶系統的激活、血小板活化、內皮細胞損傷及炎症反應相關。Geiser等發現抑鬱症患者同樣存在血液高凝狀態，考慮與凝血系統激活、纖溶系統功能抑制相關。大多數學者考慮血液高凝狀態可能是心衰共病抑鬱的共同病理機制之一。
5.遺傳因素：
Poch等報道G蛋白3825T等位基因與部分高血壓患者左心室肥厚的發生發展存在一定關係，並認為是心衰發生的危險因素之一。研究發現G蛋白3825T等位基因也與重度抑鬱的發生及其嚴重程度相關，而且攜帶3825T等位基因的患者對抗抑鬱治療反應更好。因此，G蛋白3825等位基因可能是抑鬱和心衰發生發展的共同機制之一。
四、抑鬱對心衰發病率及預後的影響
1.抑鬱增加心衰發病率：
Ogilvie等對一項多民族動脈粥樣硬化大型項目中的6 782位參與者平均隨訪9.3年後發現，合併抑鬱症的患者罹患心衰的風險是無抑鬱症者的2倍。Gustad等報道抑鬱障礙組患者心衰發病率與抑鬱程度呈正相關，中度及重度抑鬱障礙心衰發病的相對危險度分別為1.07和1.41。Williams等亦報道抑鬱症組心衰發病率為無抑鬱組的1.52倍，並且發現抑鬱症是女性患者發生心衰的獨立危險因素。
目前已有很多研究表明抑鬱症可增加心衰罹患率，但大多數都是以存在心衰高危因素的人群為研究對象，目前尚未見以無心衰高危因素的患者為研究對象的相關研究。
2.抑鬱對心衰預後的影響：
抑鬱增加心衰死亡率。2015年歐洲心臟病雜誌上報道抑鬱症可使心衰患者的死亡風險增加約5倍。Sokoreli等發現與無抑鬱患者相比，共病中重度抑鬱症的心衰患者死亡風險高4.9倍。在調整多種影響因素之後發現，中重度抑鬱是心衰患者死亡風險增加的獨立預測因子。Adelborg等報道，抑鬱組患者1年及5年死亡率均較無抑鬱組高，總死亡率是無抑鬱組的1.03倍，並且發現死亡率與NYHA心功能分級相關，NYHA分級越高死亡率越高。
抑鬱增加心衰患者再住院率。心衰患者出院後30及90 d的再住院率分別高達3%和14%。近年來已有很多研究指出，合併抑鬱症可作為心衰患者再住院率增加的危險因素。Jiang等發現重度抑鬱使心衰患者3個月及1年內再住院率增加約1.9倍和3.07倍。Johnson等報道抑鬱組患者心衰再住院率比無抑鬱組高至少1.45倍。Freedland等亦發現抑鬱與再住院率增加相關，並且與抑鬱程度呈正相關。
抑鬱影響心衰患者生活質量及認知功能。Chung等提出社會支持力低下及嚴重抑鬱狀態可作為心衰患者生活質量下降的獨立預測因子。DeWolfe等報道心衰合併抑鬱障礙的患者生活質量評分較無抑鬱者下降更多。Pullicino等應用簡易智能精神狀態檢查量表評估心衰患者的認知狀態，發現合併抑鬱症的患者出現認知功能受損的風險是無抑鬱患者的1.66倍。
抑鬱影響心衰患者服藥依從性並增加其醫療費用。由於心衰病程長且反覆，患者對藥物及飲食等醫囑依從性差，可導致心衰患者的發病率、死亡率、再住院率及醫療費用的增加。
Monane等的研究顯示僅有10%的心衰患者完全遵從醫囑堅持每天服藥。有研究提出重度抑鬱可作為服藥依從性差的獨立危險因素。Buja等的研究顯示女性、44歲以下及85歲以上患者服藥依從性相對較低。DiMatteo等報道在某些疾病中患抑鬱症者服藥依從性差。另外，還有研究顯示共病抑鬱症可使心衰患者醫療費用增加25%～40%，但費用的增加是抑鬱症直接還是間接造成的，目前尚不明確。
抑鬱增加心衰患者焦慮共病率。心衰患者共病情緒障礙不僅包括抑鬱症，還包括焦慮症。主要源於對疾病預後及生存期的擔憂，對醫療費用的顧慮，對疾病突然惡化或者死亡的恐懼等。Dekker等研究發現，近1/3的心衰患者共病焦慮及抑鬱，抑鬱程度越重焦慮發生率越高，共病抑鬱可使焦慮症發生率增加約1.25倍。而焦慮症對心衰的預後同樣有著不可忽視的影響。
抑鬱增加N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)及ST2的分泌。NT-proBNP是評估心衰嚴重程度和預後的重要指標，而ST2對利鈉肽的預後評估作用有一定的補充價值。
有學者提出抑鬱可使BNP水平上升，考慮與性激素失衡及下丘腦功能障礙導致BNP釋放增加有關。徐素丹等研究發現心衰合併抑鬱的患者血漿ST2水平和NT-proBNP水平明顯高於無抑鬱組患者，並且與抑鬱障礙獨立相關。提示抑鬱與心衰嚴重程度相關，且可能加重心衰。
抑鬱減弱心臟室壁運動能力。Kim等對2 420例既往無明確心血管病的一般人群行二維超聲心動圖發現二尖瓣口舒張晚期血流速度A峰、E/A值、二尖瓣環舒張早期Ea峰及E/Ea值均與抑鬱狀態存在一定的關係。
在調整多項影響因素後發現，與無抑鬱患者相比，中重度抑鬱障礙患者左心室質量指數較高，且二尖瓣環舒張早期Ea峰值較低，差異均有統計學意義。Dogdu等研究發現冠心病合併抑鬱障礙對左心室舒張功能的影響是無抑鬱障礙的2倍。提示抑鬱可能影響室壁運動，進而影響心功能，延緩病情恢復。
五、心衰合併抑鬱的治療
心衰合併抑鬱的治療包括藥物和非藥物治療。目前常用抗抑鬱藥物是選擇性5-HT再攝取抑制劑，以舍曲林和艾司西酞普蘭使用最為廣泛，其抗抑鬱效果明顯，心血管疾病的不良反應少。雖然O′Connor等證實了舍曲林對心血管疾病患者的安全性，但是並未發現其可改善心血管疾病狀態。並且Angermann等發現同對照組相比，艾司西酞普蘭組患者的抑鬱情緒無顯著改善，且心衰的全因死亡率及再住院率無明顯下降。
這些研究結果並不支持將上述藥物用於心衰合併抑鬱的患者，這類患者是否需要藥物治療或應用何種藥物治療效果更佳尚需進一步明確。非藥物治療主要包括心理干預、音樂療法、運動療法及電休克療法等。非藥物治療對心衰合併抑鬱的患者抑鬱改善情況及對心衰預後的影響亦需進一步明確。
綜上所述，心衰患者併發抑鬱的發生率很高，二者相互作用。影響抑鬱發生的危險因素很多，除臨床因素外，還包括很多社會因素。二者的發病機制存在很多共同的病理生理改變。抑鬱可增加心衰患者死亡率、再住院率、降低生活質量及認知功能，延緩心衰恢復。
作為臨床醫生，目標不僅是緩解患者的軀體疼痛及不適，更需要關注及解決患者的精神心理問題。近年胡大一教授提出"雙心醫學"概念，其遵循社會-心理-生物醫學模式，強調在治療心臟器質性疾病的同時關注患者的心理問題，是當代心臟病學發展的必然方向，其強調真正意義上的健康——身心和諧統一。
參考文獻【略】