隨著作為降脂治療基石的他汀專利陸續過期，各家心血管大鱷們都想繼續在這一巨大市場上繼續佔據一定的市場，對於今年包括PCSK9 CETP，IL-1beta抑制劑在降脂，動脈粥樣硬化心血管疾病陸續公佈重要研究結果。
PCSK9抑制劑: 只要降價就是最優選擇？
PCSK9抑制劑作用機制
PCSK9在肝細胞中製造，以不活化的形式存在，一旦釋放到血液中就可以與LDL受體結合，通過細胞內吞作用進入肝細胞後降解。肝細胞表面的LDL受體就會減少，過多的LDL沒有辦法與LDL受體結合，血脂肪當然低不下來。 PCSK9抑制劑通過減少LDL受體被回收從而達到更多LDL被清除的目的。
今年最令人矚目的是安進率先公佈的evolocumab一項名為“FOURIER”的III期研究的初步結果：
FOURIER試驗設計
現有研究表明，PCSK9抑制劑降低LDL-C的幅度一般在50％-60%之間。FOURIER研究初步結果顯示相對安慰劑組患者基線LDL-C平均降低59%。
主要複合終點（首次發生心血管死亡、心肌梗死、因不穩定性心絞痛住院、卒中或冠狀動脈血運重建）與關鍵性的二級終點（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）均得出陽性結果。根據薈萃分析結論，推測終點事件降低幅度應該在20-25%之間。
一方面隨著FOURIR數據的不斷披露，證明PSCK9抑制劑作為標準治療（他汀+/-伊澤麥布）的添加治療對於心血管疾病患者有益，但另一方面價格問題也是限制這類藥物推廣的因素。
JAMA今年發表了根據FOURIER的初步結果進行的藥物經濟學評價“Cost-effectiveness of Evolocumab Therapy for Reducing Cardiovascular Events in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease“
Evolocumab藥物經濟學評價指標
• 現有真實世界臨床應用標準治療的對照：從National Health and Nutrition Examination Surveys（美國國家健康與營養檢查調查）真實世界臨床應用獲得的患者數據，患者基線LDL-C水平與FOURIER試驗相同≥70mg/dL (平均104mg/dL)；標準基礎治療心血管事件（包括非致死性心梗、非致死性卒中、心血管相關死亡）發生率為每年6.4/100個患者。
• 對比真實世界標準治療，FOURIER試驗主要降低的心血管事件中的非致死性卒中和心血管相關死亡。
• 介入治療即添加evolocumab治療後心血管事件危險因素的降低率分別取第一年和一年以上。
• 為了將心血管事件的降低與LDL-C值降低相關聯，統計若經過標準基礎治療LDL-C降低38.67mg/dL相對應的心血管事件降低，添加evolocumab後心血管事件降低是通過FOURIER試驗中LDL-C降低53.36mg/d轉換計算而來。
心血管事件治療花費對比
研究結果表示：evolocumab作為標準基礎治療的添加治療用於動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者已經超過藥物經濟學界限，並非經濟之選。Evolocumab目前的價格為$14523，為達到讓動脈粥樣硬性化心血管疾病患者 [ LDL-C≥70mg/dL (平均104mg/dL)，年心血管事件發生率6.4/100名] 治療達到成本效果閾值 $150000，即每年這些動脈粥樣硬化患者花費不超過$150000能獲得完全健康，這一數值參考American College of Cardiology/American Heart Association美國心臟病學會推薦。那麼evolocumab年淨價應再降低， 美國臨床應用患者價格為$9669 ，或僅用於更高危的人群。
CETP抑制劑：靶點驗證終於成功了？
膽固醇酯轉運蛋白(CETP)是一種血漿糖蛋白，會把高密度膽固醇(HDL)的膽鹼酯轉移到其他脂蛋白上，因此抑制CETP被認為可以提高HDL水平。但CETP抑制劑的研究接二連三的失敗，從2006年起，輝瑞torcetrapib III期試驗因患者心血管事件死亡而失敗，2012年羅氏dalcetrapib III期試驗因療效不足而停止，2015年禮來Evacetrapib因療效不足而放棄，而其他藥企如BMS的cetp連III期都沒走到。然而不言放棄的默克終於在anacetrapib一項名為REVEAL的III期試驗中達到臨床終點，這算是在CETP死亡沙漠裡終於找到一片綠洲了嗎？
REVEAL試驗設計
結果達到主要終點指標：
與安慰劑相比，anacetrapib+他汀能降低非HDL-C 17 mg/dL (0.44 mmol/L,18%) 並提高HDL-C 43 mg/dL (1.12 mmol/L, 104%)。隨訪4.1年，主冠狀動脈事件（包括冠狀動脈死亡，心肌梗塞，冠狀動脈血管重建）數在anacetrapib組對比安慰劑組降低約9%，分別為1640 events [10.8%] vs. 1803 events [11.8%]（比率0.91; 95% CI 0.85 to 0.97; P=0.004）。但次要終點主要心血管事件(MACE)：包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，並沒達到統計學顯著性（比率=0.93; 95% CI, 0.86 to 1.00; P=0.052）儘管達到主要終點，但還是有幾個疑問：
1、默克說考慮要不要遞交NDA，也許只是謹慎用詞，但一般藥企在拿到好的結果後基本都表示快馬加鞭遞交NDA。
2、CETP抑制劑唯一倖存者成功的背後是因為能提高HDL的同時降低LDL 嗎，但是禮來的evacetrapib也達到同樣作用，卻未能達到住冠狀動脈事件終點。因能提高HDL而被競相開發的cept抑制劑到底意義有多大？
3、發現anacetrapib會在脂肪組織累積，這是cetp抑制劑油性分子的一個通病。
4、市場定位，前有PCSK9抑制劑先佔領他汀不耐受人群（5–10%的血脂異常患者），後有伊澤麥布仿製藥（專利過期：美國–2017*Glenmark已經在2016年12月上市仿製藥；歐洲–2017；日本–2019）的到來，默克憑藉辛伐他汀和伊澤麥布打下的心血管領域市場需要一個新產品來接班。
IL-1 β抑制劑：炎症理論與動脈粥樣硬化心血管疾病之間是陽性關係？
Canakinumab是一種選擇性、高親和力的全人單克隆抗體，特異性與IL-1β選擇性結合，封閉其介導的IL-6及CRP誘發的免疫反應和致炎作用，顯著降低hs-CRP水平。IL-1β、IL-6及CRP是炎症通路中的重要細胞因子，可推動炎症性動脈粥樣硬化持續進展，在包括肺癌、乳腺癌等多種實體瘤中也有有包括血管增生，腫瘤轉移，免疫抑制等有重要作用。
Canakinumab可抑制IL-1β產生過多導致的炎症。所以靶向的是特殊人群，跳出導致心血管事件的危險因子之一 LDL，轉攻炎症因子，獨立於血脂水平。
雖然曾經有試驗力圖證實炎症理論與動脈粥樣硬化心血管疾病之間的關係，但均得出陰性結果，但CANTOS研究III期最新臨床結果。結果表明，對既往有心肌梗死病史和hsCRP水平≥2 mg/L的患者，每3個月皮下注射一次canakinumab，可顯著降低心血管事件發生率 。
平均隨訪3.7年時，對照組、50mg、150mg、300mg canakinumab組的主要終點事件發生率分別為4.5/100人年、4.11/100人年、3.86/100人年、3.90/100人年。和對照組相比，50mg、150mg、300mg canakinumab組的終點事件發生風險比(HR)分別為0.93、0.85、0.86，分別降低7%、15%及14%。其中，150mg canakinumab組的主要終點和次要終點與對照組相比具有顯著統計學差異。
Canakinumab意外的預防癌症的收穫
接受canakinumab治療的患者大劑量(300mg)相對危險降低，其中，因癌症死亡(P=0.0007)，偶發肺癌(P但炎症與冠心病患者的惡性腫瘤死亡率想關性可能還需要其他白介素單抗在臨床試驗中獲得更多數據證實。
後記：
調脂藥物研發不停的在LDL-C，HDL 上撕殺，但最終應用到臨床上，心血管事件的發生才是臨床上更關注，也是藥物經濟學研究以決定更有長期應用價值的指標，血脂異常作為導致心血管疾病的危險因素之一，一開始也只是一個假說，當他汀和PCSK9在降脂已經有明顯效果優勢，也許開發其他獨立於血脂異常機制的動脈粥樣硬化心血管疾病藥物更有價值。
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