本文原載於《國際呼吸雜誌》2019年第2期
本文作者：華欣 丁明 朱曉莉
"本文原載於《國際呼吸雜誌》2019年第2期
本文作者：華欣 丁明 朱曉莉
支氣管哮喘(哮喘)是由多種細胞及細胞組分參與的一種呼吸系統疾病，以慢性氣道炎症、氣道高反應性和氣道重塑為特徵。難治性或重症哮喘佔哮喘的比例不足10%，但其急診就醫率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的15和20倍[1]。根據ERS/ATS的難治性哮喘專家共識，將其具體定義為：已明確哮喘診斷並接受規範化治療和管理3個月以上，接受高劑量的吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroid，ICS)加另一種控制藥(或口服激素)後仍控制不佳的狀態[2]。
目前哮喘的藥物治療包括傳統藥物如糖皮質激素、β2受體激動劑、茶鹼類藥物等和新興的靶向生物製劑如針對IgE、IL-4、IL-5、IL-13的單克隆抗體[3]。但重症哮喘患者大多對藥物反應性低，即使進行充分治療也無法達到滿意控制症狀及改善生活質量和預後的目的，也不能從根本上延緩重症哮喘患者病情的進展[4]。在這樣的背景下，支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty，BT)應運而生，其通過物理手段減輕氣道痙攣，從而改善哮喘患者症狀[5]。
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BT治療哮喘的機制
哮喘急性發作表現為，在內外各種過敏性因素的刺激下，氣道內炎性細胞活化導致氣道高反應性，並且炎性介質刺激支氣管平滑肌(airway smooth muscle，ASM)收縮，引起氣道痙攣。在氣道炎性物質及哮喘急性發作時ASM持續痙攣的刺激下，氣道平滑肌細胞會發生質量增多、體積變大、收縮力增強等病理生理學變化[6]。一方面這會造成患者氣道口徑變小，氣流受阻，另一方面也會加重氣道高反應性[7]。BT正是利用射頻消融的方法來減少重症哮喘患者體內增生的ASM，從而改善哮喘發作時平滑肌的痙攣狀態，達到恢復氣道通暢、緩解哮喘患者症狀的目的[8]。
重症哮喘的患者因長期性炎症刺激會導致氣道壁的結構變化，即氣道重塑[9]。其主要的病理改變體現在氣道上皮損傷、ASM增生和遷移、黏膜下層杯狀細胞增生引起黏液分泌增多、成纖維細胞增生和細胞外基質沉積、網狀基底膜增厚及血管新生等[10]。參與氣道重塑的還有嗜酸粒細胞、中性粒細胞、肥大細胞等炎症細胞的浸潤，它們通過釋放多種細胞因子、炎症介質和細胞外基質蛋白等，參與並加強了氣道重塑的發生過程[11]。其中ASM增殖與遷移是哮喘患者氣道重塑最顯著的特點。已有研究證實[12,13,14]，各種細胞因子及生長因子如腫瘤生長因子β、血管內皮生長因子、IL-6、血栓素等可通過與酪氨酸激酶受體、G蛋白耦聯受體及細胞因子受體等結合，從而激活絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、表皮生長因子受體、血小板衍生因子及其受體等信號通路，活化下游相應的轉錄因子，進而可誘導ASM細胞的增殖和遷移。最近的氣道活檢研究表明BT不僅可顯著削弱ASM體積，還減少了氣道上皮下神經內分泌細胞數量和上皮下網狀基底膜厚度，並且在BT後3個月的氣道活檢隨訪時發現黏膜下和ASM相關的神經纖維均顯著減少[15]。此外，哮喘患者黏膜腺體增生，BT可通過釋放射頻能量，使目標氣道壁的黏膜腺體損傷，從而減少黏液淤積和氣道炎症的發生[16]。這些組織結構的變化可能是BT發揮益處的另一種機制。
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BT的適用人群
自2010年，美國食品藥品監督管理局批准BT用於18歲以上長期使用足量的ICS和長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists，LABA)後症狀仍控制不佳的重症哮喘患者，但未指出其具體的適應證。自2014年開始，我國正式批准將BT應用於臨床治療重症哮喘患者，但目前國內還沒有相關指南，現參考國外指南和文獻提出BT的適應證和禁忌證[17]。
適應證：(1)18～65歲的重症持續性哮喘患者，即應用足量的ICS和LABA後症狀仍控制不佳的哮喘患者；(2)使用足量ICS和LABA後症狀得以控制，但因嚴重的藥物不良反應而難以堅持服藥者。
禁忌證：(1)手術麻醉相關藥物過敏者；(2)有嚴重心肺疾病史(包括過去2周內發生哮喘急性發作、過去6周內發生急性心肌梗死、既往有心臟起搏器植入史等)；(3)曾經在相同氣道部位經歷BT手術者；(4)近期有呼吸系統急性感染者；(5)無法糾正的凝血功能異常者。相對禁忌證：(1)第1秒用力呼氣容積佔預計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，FEV1%pred)<65%者；(2)每天口服激素>10 mg/d者；(3)合併高血壓、糖尿病、腎臟衰竭等慢性疾病且平素控制不佳和合並妊娠的患者；(4)合併可能增加支氣管鏡操作風險的疾病，如：上呼吸道阻塞、聲帶功能紊亂、OSAHS的患者；(5)因其他疾患未停用抗凝藥物或抗血小板藥物者。
另外，加拿大的Cox教授具體補充了幾點BT的適應證：(1)由於哮喘惡化每年至少2次使用口服激素者；(2)前1年有2次及以上需要急診治療或住院治療者；(3)使用抗IgE控制的哮喘患者；(4)因哮喘而導致生活質量受限的患者[17]。並且，對於由哮喘發展為COPD的患者，若沒有明顯肺氣腫和其他禁忌證的前提下也可用BT治療。
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BT的相關臨床研究
3.1 首例人體BT手術研究
2002年Miller等[18]最早實行了人體BT手術的安全性研究。在8例原計劃進行肺葉切除的肺癌患者中實行了BT手術，發現患者可耐受整個手術過程，且治療期間除了輕度咳嗽外，沒有出現咯血、呼吸困難、死亡等與手術有關的嚴重不良事件，並在隨後的病理檢查中驗證了ASM的顯著減少。這是第一個關於BT的人類臨床研究，它奠定了BT手術臨床試驗的基礎。
3.2 可行性研究及2年隨訪
2006年Cox等[19]選取16例輕中度哮喘患者完成了BT治療。術後12周、術後1年、2年評估時所有受試者均表現出氣道反應性的改善，表現為引起FEV1下降20%的激發劑濃度升高，分別增加了(2.37±1.72) g/L、(2.77±1.53) g/L和(2.64±1.52) g/L。在整個研究期間，患者肺功能水平一直保持穩定。治療過程中和治療後出現的咳嗽、炎症、發熱等不良反應多在術後1周內發生，並可完全自行緩解，治療後2年隨訪中並未發生其他嚴重不良事件。對患者進行的高分辨率CT掃描證實氣道內無其他器質性變化，也沒有任何慢性或進行性氣道損傷的證據。這項試驗是首次應用於哮喘患者的臨床研究，證實了輕中度哮喘患者能很好耐受BT的治療，並且BT帶來的氣道高反應性下降作用至少可持續2年。
3.3 哮喘干預研究(asthma intervention research，AIR)及5年隨訪
2007年Cox等[20]在112例中重度哮喘患者中開展了大規模的隨機、對照、多中心的AIR研究，並分為BT治療組和藥物對照組。術後1年評估時發現治療組的急性發作頻率、急救藥物使用次數顯著降低，最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)、哮喘生活質量量表(asthma quality of life questionnaire，AQLQ)、哮喘控制問卷(asthma control questionnaire，ACQ)評分、無症狀天數明顯增加好轉。之後，Thomson等[21]對BT手術組中的45例進行了5年隨訪，對照組中的24例進行了3年隨訪。結果顯示，5年後治療組的住院率和急性哮喘發作次數較治療前減少，氣道高反應性得到改善，兩項肺功能指標FEV1和FVC均保持穩定，隨訪期間治療組和對照組的不良事件如上呼吸道感染、咽喉疼痛、呼吸困難、胸部不適、哮喘發作等發生率上無明顯差異，提示BT的安全性可長達5年。
3.4 重度哮喘研究(research in severe asthma，RISA)及5年隨訪
2007年Pavord等[22]為了評估BT在嚴重哮喘患者中的安全性和有效性，在32例重症哮喘患者中開展了臨床隨機對照的RISA研究，同樣分為BT治療組和藥物對照組。結果發現，BT組的急救藥物使用、AQLQ和ACQ分數較術前均明顯改善，且術後BT組的FEV1%pred提高了16%，大於AIR試驗，這說明在更嚴重的哮喘患者人群中，BT對於肺功能的改善作用可能更明顯。安全性方面，術後1年2組的不良事件如喘息、咳嗽、肺不張、呼吸道感染、呼吸困難等發生率相似，證實BT手術未增加嚴重哮喘患者的風險。2013年結束了對RISA研究的5年隨訪[23]，結果發現，5年中治療組住院率和急性發作率均明顯降低。在這一隊列患者中沒有發生氣胸、氣管插管、機械通氣，心律失常或死亡等嚴重不良事件，肺功能始終保持穩定，這證實了嚴重哮喘患者也可以有效並安全地接受BT手術。
3.5 AIR2研究及5年隨訪
2009年Castro等[24]在288例哮喘患者中開展了至今規模最大的隨機對照AIR2研究，與之前不同的是，此次將患者分為BT治療組和假手術對照組。結果顯示，雖然治療期間BT治療組不良事件發生率和住院次數高於對照組，但治療後BT治療組急性發作次數、住院次數、急診需求較治療前皆降低，AQLQ和無症狀時間顯著提高，但PEF、ACQ無明顯變化。2013年，Wechsler等[25]完成了5年隨訪試驗，結果顯示術後5年內患者症狀仍改善明顯，且5年隨訪中未發生哮喘病情嚴重惡化、急診就診及住院率增加、維持藥物用量增加及影像學改變如支氣管狹窄，閉塞性細支氣管炎、新發肺氣腫等遠期併發症。
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極重度哮喘患者中BT的應用
目前BT相關臨床研究患者的納入標準多參考AIR2試驗，如FEV1%pred>60%，口服激素<10 mg/d的重症持續性哮喘患者，但真實世界數據表明[26,27]，臨床中真正需要接受BT手術的患者基線特徵很可能達不到這樣的標準。對於這類極重度哮喘患者，是否能夠安全耐受BT手術操作，達到有效控制病情的目的，這是目前臨床醫師最想要知道的問題。
早在2012年Mahajan和Hogarth[28]就對1例42歲的極重度哮喘患者實施了BT手術。她們的基線FEV1%pred僅為36%，在治療後的6個月，雖然FEV1%pred變為32%，但是呼吸困難程度顯著降低，生活質量有了顯著的改善。2013年Doeing等[29]首次在FEV1%pred低於50%的極重度患者中進行BT的病例系列研究。納入了5例FEV1%pred<50%的患者，平均水平僅為37.4%，4例患者口服激素平均劑量達到27.5 mg/d。治療期間出現類似於其他臨床試驗中的不良反應如氣喘、咯血、感染等，但無死亡、氣管插管、機械通氣等嚴重不良事件發生。以上探索初步證明BT對於FEV1%pred低於50%的極重度患者是安全可行的。
2014年Nasim等[30]對5例FEV1%pred<55%的臨床患者中實行BT後發現，術後的FEV1%pred和FEV1平均值分別增加了15%和0.47 L，無嚴重不良事件發生。類似地，Pretolani等[31]隨訪5例FEV1%pred<60%的極重度哮喘患者BT前後肺功能的變化。術後發現，患者平均FEV1%pred由52%提高到了67%，平均FVC%pred由76%提高到了88%，差異均有統計學意義。可見對於極重度哮喘患者，BT可通過提高其肺功能水平從而改善生活質量。
2016年智利的首次BT臨床研究納入了4例基線特徵與RISA實驗相當的患者[32]，4例患者OCS劑量均>10 mg/d，最高為40 mg，3例FEV1%pred<60%。但在BT干預後，所有的患者都有很好的臨床反應，惡化率都明顯降低，其中2例完全停用激素，另外2例激素劑量減半。愛爾蘭的第一項國家臨床研究同樣納入了FEV1%pred<60%並經常惡化的哮喘人群[33]。BT治療後1年評估時，AQLQ評分、哮喘控制測試評分(asthma control test，ACT)、平均住院時間、PEF均較治療前得到明顯改善。隨後2017年O′Reilly等[34]公佈了這7例患者4年隨訪的數據。結果顯示，隨訪的4年中ACT評分等仍有明顯改善，入院率持續下降，而肺功能無明顯變化，沒有死亡事件的發生。從這些國外首次應用BT的小樣本數據中，同樣可初步看出在更嚴重哮喘群體中BT手術的有效性和安全性。
2016年我國的張清玲等[35]和農英等[36]對FEV1%pred<60%、口服激素>10 mg/d的極重度哮喘患者進行BT術後隨訪，發現這類人群術後症狀明顯改善，術中和術後不良反應事件發生率與那些肺功能基線水平高、口服激素少的患者相當，且術後1年CT隨訪均無氣道結構改變。之後農英等[37]又對62例實行BT手術的臨床患者進行不良事件分析，發現在其他因素不變的情況下，術前FEV1%pred>60%與FEV1%pred<60%的患者相比，術後不良事件發生約減少58.74%，提示術前FEV1%pred>60%的確是保護因素，可減少不良事件發生率。但術後不良反應大多為氣道刺激症狀，如咳嗽、咳痰、咯血絲等，無氣管插管、死亡等嚴重不良事件。
2017年，日本[38]和澳大利亞[39]的兩項研究均比較了FEV1%pred<60%與FEV1%pred>60% 2組人群的BT治療效果，得出同樣的結論：FEV1%pred<60%的患者肺功能、ACQ評分等改善更明顯，且2組人群術中均未發生支氣管擴張、氣胸、肺部感染、死亡等事件。同年，Kanaan等[40]對來自4箇中心，一共94例不符合AIR2納入標準的哮喘患者進行研究，其中包括年齡>65歲(n＝18)、FEV1%pred<60%(n＝49)、口服激素>10 mg/d(n＝28)、頻繁惡化(n＝53)、免疫抑制劑治療(n＝2)和危及生命的哮喘患者(n＝28)。術後6周內少數患者發生低氧血癥、支氣管痙攣、咯血，但無死亡、呼吸衰竭等嚴重不良事件發生。由此得出結論，BT可以在那些不符合AIR2納入標準的極重度哮喘患者安全實施。
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討論
迄今為止關於BT的3個隨機對照臨床研究(AIR、RISA、AIR2)大多納入的是輕度至中度氣流阻塞的患者。在AIR和AIR2試驗中排除了FEV1%pred<60%的哮喘患者，在RISA試驗中，雖然納入了更為嚴重的氣流阻塞患者(治療組平均FEV1%pred為62.9%)，然而排除了FEV1%pred<50%的患者。另外，AIR2試驗中排除了口服激素>10 mg/d的患者，RISA試驗雖納入了口服激素劑量高達30 mg/d的患者，但在接受BT的15例患者中，8例患者的平均口服激素劑量僅為14.4 mg/d。因此，這些臨床試驗缺乏對那些基線肺功能水平更差、口服激素劑量更高的極重度哮喘患者的研究。
"本文原載於《國際呼吸雜誌》2019年第2期
本文作者：華欣 丁明 朱曉莉
支氣管哮喘(哮喘)是由多種細胞及細胞組分參與的一種呼吸系統疾病，以慢性氣道炎症、氣道高反應性和氣道重塑為特徵。難治性或重症哮喘佔哮喘的比例不足10%，但其急診就醫率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的15和20倍[1]。根據ERS/ATS的難治性哮喘專家共識，將其具體定義為：已明確哮喘診斷並接受規範化治療和管理3個月以上，接受高劑量的吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroid，ICS)加另一種控制藥(或口服激素)後仍控制不佳的狀態[2]。
目前哮喘的藥物治療包括傳統藥物如糖皮質激素、β2受體激動劑、茶鹼類藥物等和新興的靶向生物製劑如針對IgE、IL-4、IL-5、IL-13的單克隆抗體[3]。但重症哮喘患者大多對藥物反應性低，即使進行充分治療也無法達到滿意控制症狀及改善生活質量和預後的目的，也不能從根本上延緩重症哮喘患者病情的進展[4]。在這樣的背景下，支氣管熱成形術(bronchial thermoplasty，BT)應運而生，其通過物理手段減輕氣道痙攣，從而改善哮喘患者症狀[5]。
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BT治療哮喘的機制
哮喘急性發作表現為，在內外各種過敏性因素的刺激下，氣道內炎性細胞活化導致氣道高反應性，並且炎性介質刺激支氣管平滑肌(airway smooth muscle，ASM)收縮，引起氣道痙攣。在氣道炎性物質及哮喘急性發作時ASM持續痙攣的刺激下，氣道平滑肌細胞會發生質量增多、體積變大、收縮力增強等病理生理學變化[6]。一方面這會造成患者氣道口徑變小，氣流受阻，另一方面也會加重氣道高反應性[7]。BT正是利用射頻消融的方法來減少重症哮喘患者體內增生的ASM，從而改善哮喘發作時平滑肌的痙攣狀態，達到恢復氣道通暢、緩解哮喘患者症狀的目的[8]。
重症哮喘的患者因長期性炎症刺激會導致氣道壁的結構變化，即氣道重塑[9]。其主要的病理改變體現在氣道上皮損傷、ASM增生和遷移、黏膜下層杯狀細胞增生引起黏液分泌增多、成纖維細胞增生和細胞外基質沉積、網狀基底膜增厚及血管新生等[10]。參與氣道重塑的還有嗜酸粒細胞、中性粒細胞、肥大細胞等炎症細胞的浸潤，它們通過釋放多種細胞因子、炎症介質和細胞外基質蛋白等，參與並加強了氣道重塑的發生過程[11]。其中ASM增殖與遷移是哮喘患者氣道重塑最顯著的特點。已有研究證實[12,13,14]，各種細胞因子及生長因子如腫瘤生長因子β、血管內皮生長因子、IL-6、血栓素等可通過與酪氨酸激酶受體、G蛋白耦聯受體及細胞因子受體等結合，從而激活絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、表皮生長因子受體、血小板衍生因子及其受體等信號通路，活化下游相應的轉錄因子，進而可誘導ASM細胞的增殖和遷移。最近的氣道活檢研究表明BT不僅可顯著削弱ASM體積，還減少了氣道上皮下神經內分泌細胞數量和上皮下網狀基底膜厚度，並且在BT後3個月的氣道活檢隨訪時發現黏膜下和ASM相關的神經纖維均顯著減少[15]。此外，哮喘患者黏膜腺體增生，BT可通過釋放射頻能量，使目標氣道壁的黏膜腺體損傷，從而減少黏液淤積和氣道炎症的發生[16]。這些組織結構的變化可能是BT發揮益處的另一種機制。
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BT的適用人群
自2010年，美國食品藥品監督管理局批准BT用於18歲以上長期使用足量的ICS和長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists，LABA)後症狀仍控制不佳的重症哮喘患者，但未指出其具體的適應證。自2014年開始，我國正式批准將BT應用於臨床治療重症哮喘患者，但目前國內還沒有相關指南，現參考國外指南和文獻提出BT的適應證和禁忌證[17]。
適應證：(1)18～65歲的重症持續性哮喘患者，即應用足量的ICS和LABA後症狀仍控制不佳的哮喘患者；(2)使用足量ICS和LABA後症狀得以控制，但因嚴重的藥物不良反應而難以堅持服藥者。
禁忌證：(1)手術麻醉相關藥物過敏者；(2)有嚴重心肺疾病史(包括過去2周內發生哮喘急性發作、過去6周內發生急性心肌梗死、既往有心臟起搏器植入史等)；(3)曾經在相同氣道部位經歷BT手術者；(4)近期有呼吸系統急性感染者；(5)無法糾正的凝血功能異常者。相對禁忌證：(1)第1秒用力呼氣容積佔預計值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，FEV1%pred)<65%者；(2)每天口服激素>10 mg/d者；(3)合併高血壓、糖尿病、腎臟衰竭等慢性疾病且平素控制不佳和合並妊娠的患者；(4)合併可能增加支氣管鏡操作風險的疾病，如：上呼吸道阻塞、聲帶功能紊亂、OSAHS的患者；(5)因其他疾患未停用抗凝藥物或抗血小板藥物者。
另外，加拿大的Cox教授具體補充了幾點BT的適應證：(1)由於哮喘惡化每年至少2次使用口服激素者；(2)前1年有2次及以上需要急診治療或住院治療者；(3)使用抗IgE控制的哮喘患者；(4)因哮喘而導致生活質量受限的患者[17]。並且，對於由哮喘發展為COPD的患者，若沒有明顯肺氣腫和其他禁忌證的前提下也可用BT治療。
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BT的相關臨床研究
3.1 首例人體BT手術研究
2002年Miller等[18]最早實行了人體BT手術的安全性研究。在8例原計劃進行肺葉切除的肺癌患者中實行了BT手術，發現患者可耐受整個手術過程，且治療期間除了輕度咳嗽外，沒有出現咯血、呼吸困難、死亡等與手術有關的嚴重不良事件，並在隨後的病理檢查中驗證了ASM的顯著減少。這是第一個關於BT的人類臨床研究，它奠定了BT手術臨床試驗的基礎。
3.2 可行性研究及2年隨訪
2006年Cox等[19]選取16例輕中度哮喘患者完成了BT治療。術後12周、術後1年、2年評估時所有受試者均表現出氣道反應性的改善，表現為引起FEV1下降20%的激發劑濃度升高，分別增加了(2.37±1.72) g/L、(2.77±1.53) g/L和(2.64±1.52) g/L。在整個研究期間，患者肺功能水平一直保持穩定。治療過程中和治療後出現的咳嗽、炎症、發熱等不良反應多在術後1周內發生，並可完全自行緩解，治療後2年隨訪中並未發生其他嚴重不良事件。對患者進行的高分辨率CT掃描證實氣道內無其他器質性變化，也沒有任何慢性或進行性氣道損傷的證據。這項試驗是首次應用於哮喘患者的臨床研究，證實了輕中度哮喘患者能很好耐受BT的治療，並且BT帶來的氣道高反應性下降作用至少可持續2年。
3.3 哮喘干預研究(asthma intervention research，AIR)及5年隨訪
2007年Cox等[20]在112例中重度哮喘患者中開展了大規模的隨機、對照、多中心的AIR研究，並分為BT治療組和藥物對照組。術後1年評估時發現治療組的急性發作頻率、急救藥物使用次數顯著降低，最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)、哮喘生活質量量表(asthma quality of life questionnaire，AQLQ)、哮喘控制問卷(asthma control questionnaire，ACQ)評分、無症狀天數明顯增加好轉。之後，Thomson等[21]對BT手術組中的45例進行了5年隨訪，對照組中的24例進行了3年隨訪。結果顯示，5年後治療組的住院率和急性哮喘發作次數較治療前減少，氣道高反應性得到改善，兩項肺功能指標FEV1和FVC均保持穩定，隨訪期間治療組和對照組的不良事件如上呼吸道感染、咽喉疼痛、呼吸困難、胸部不適、哮喘發作等發生率上無明顯差異，提示BT的安全性可長達5年。
3.4 重度哮喘研究(research in severe asthma，RISA)及5年隨訪
2007年Pavord等[22]為了評估BT在嚴重哮喘患者中的安全性和有效性，在32例重症哮喘患者中開展了臨床隨機對照的RISA研究，同樣分為BT治療組和藥物對照組。結果發現，BT組的急救藥物使用、AQLQ和ACQ分數較術前均明顯改善，且術後BT組的FEV1%pred提高了16%，大於AIR試驗，這說明在更嚴重的哮喘患者人群中，BT對於肺功能的改善作用可能更明顯。安全性方面，術後1年2組的不良事件如喘息、咳嗽、肺不張、呼吸道感染、呼吸困難等發生率相似，證實BT手術未增加嚴重哮喘患者的風險。2013年結束了對RISA研究的5年隨訪[23]，結果發現，5年中治療組住院率和急性發作率均明顯降低。在這一隊列患者中沒有發生氣胸、氣管插管、機械通氣，心律失常或死亡等嚴重不良事件，肺功能始終保持穩定，這證實了嚴重哮喘患者也可以有效並安全地接受BT手術。
3.5 AIR2研究及5年隨訪
2009年Castro等[24]在288例哮喘患者中開展了至今規模最大的隨機對照AIR2研究，與之前不同的是，此次將患者分為BT治療組和假手術對照組。結果顯示，雖然治療期間BT治療組不良事件發生率和住院次數高於對照組，但治療後BT治療組急性發作次數、住院次數、急診需求較治療前皆降低，AQLQ和無症狀時間顯著提高，但PEF、ACQ無明顯變化。2013年，Wechsler等[25]完成了5年隨訪試驗，結果顯示術後5年內患者症狀仍改善明顯，且5年隨訪中未發生哮喘病情嚴重惡化、急診就診及住院率增加、維持藥物用量增加及影像學改變如支氣管狹窄，閉塞性細支氣管炎、新發肺氣腫等遠期併發症。
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極重度哮喘患者中BT的應用
目前BT相關臨床研究患者的納入標準多參考AIR2試驗，如FEV1%pred>60%，口服激素<10 mg/d的重症持續性哮喘患者，但真實世界數據表明[26,27]，臨床中真正需要接受BT手術的患者基線特徵很可能達不到這樣的標準。對於這類極重度哮喘患者，是否能夠安全耐受BT手術操作，達到有效控制病情的目的，這是目前臨床醫師最想要知道的問題。
早在2012年Mahajan和Hogarth[28]就對1例42歲的極重度哮喘患者實施了BT手術。她們的基線FEV1%pred僅為36%，在治療後的6個月，雖然FEV1%pred變為32%，但是呼吸困難程度顯著降低，生活質量有了顯著的改善。2013年Doeing等[29]首次在FEV1%pred低於50%的極重度患者中進行BT的病例系列研究。納入了5例FEV1%pred<50%的患者，平均水平僅為37.4%，4例患者口服激素平均劑量達到27.5 mg/d。治療期間出現類似於其他臨床試驗中的不良反應如氣喘、咯血、感染等，但無死亡、氣管插管、機械通氣等嚴重不良事件發生。以上探索初步證明BT對於FEV1%pred低於50%的極重度患者是安全可行的。
2014年Nasim等[30]對5例FEV1%pred<55%的臨床患者中實行BT後發現，術後的FEV1%pred和FEV1平均值分別增加了15%和0.47 L，無嚴重不良事件發生。類似地，Pretolani等[31]隨訪5例FEV1%pred<60%的極重度哮喘患者BT前後肺功能的變化。術後發現，患者平均FEV1%pred由52%提高到了67%，平均FVC%pred由76%提高到了88%，差異均有統計學意義。可見對於極重度哮喘患者，BT可通過提高其肺功能水平從而改善生活質量。
2016年智利的首次BT臨床研究納入了4例基線特徵與RISA實驗相當的患者[32]，4例患者OCS劑量均>10 mg/d，最高為40 mg，3例FEV1%pred<60%。但在BT干預後，所有的患者都有很好的臨床反應，惡化率都明顯降低，其中2例完全停用激素，另外2例激素劑量減半。愛爾蘭的第一項國家臨床研究同樣納入了FEV1%pred<60%並經常惡化的哮喘人群[33]。BT治療後1年評估時，AQLQ評分、哮喘控制測試評分(asthma control test，ACT)、平均住院時間、PEF均較治療前得到明顯改善。隨後2017年O′Reilly等[34]公佈了這7例患者4年隨訪的數據。結果顯示，隨訪的4年中ACT評分等仍有明顯改善，入院率持續下降，而肺功能無明顯變化，沒有死亡事件的發生。從這些國外首次應用BT的小樣本數據中，同樣可初步看出在更嚴重哮喘群體中BT手術的有效性和安全性。
2016年我國的張清玲等[35]和農英等[36]對FEV1%pred<60%、口服激素>10 mg/d的極重度哮喘患者進行BT術後隨訪，發現這類人群術後症狀明顯改善，術中和術後不良反應事件發生率與那些肺功能基線水平高、口服激素少的患者相當，且術後1年CT隨訪均無氣道結構改變。之後農英等[37]又對62例實行BT手術的臨床患者進行不良事件分析，發現在其他因素不變的情況下，術前FEV1%pred>60%與FEV1%pred<60%的患者相比，術後不良事件發生約減少58.74%，提示術前FEV1%pred>60%的確是保護因素，可減少不良事件發生率。但術後不良反應大多為氣道刺激症狀，如咳嗽、咳痰、咯血絲等，無氣管插管、死亡等嚴重不良事件。
2017年，日本[38]和澳大利亞[39]的兩項研究均比較了FEV1%pred<60%與FEV1%pred>60% 2組人群的BT治療效果，得出同樣的結論：FEV1%pred<60%的患者肺功能、ACQ評分等改善更明顯，且2組人群術中均未發生支氣管擴張、氣胸、肺部感染、死亡等事件。同年，Kanaan等[40]對來自4箇中心，一共94例不符合AIR2納入標準的哮喘患者進行研究，其中包括年齡>65歲(n＝18)、FEV1%pred<60%(n＝49)、口服激素>10 mg/d(n＝28)、頻繁惡化(n＝53)、免疫抑制劑治療(n＝2)和危及生命的哮喘患者(n＝28)。術後6周內少數患者發生低氧血癥、支氣管痙攣、咯血，但無死亡、呼吸衰竭等嚴重不良事件發生。由此得出結論，BT可以在那些不符合AIR2納入標準的極重度哮喘患者安全實施。
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討論
迄今為止關於BT的3個隨機對照臨床研究(AIR、RISA、AIR2)大多納入的是輕度至中度氣流阻塞的患者。在AIR和AIR2試驗中排除了FEV1%pred<60%的哮喘患者，在RISA試驗中，雖然納入了更為嚴重的氣流阻塞患者(治療組平均FEV1%pred為62.9%)，然而排除了FEV1%pred<50%的患者。另外，AIR2試驗中排除了口服激素>10 mg/d的患者，RISA試驗雖納入了口服激素劑量高達30 mg/d的患者，但在接受BT的15例患者中，8例患者的平均口服激素劑量僅為14.4 mg/d。因此，這些臨床試驗缺乏對那些基線肺功能水平更差、口服激素劑量更高的極重度哮喘患者的研究。
我國自正式將BT應用於臨床哮喘治療以來，對於適用人群一直沿用AIR2的納入標準，如FEV1%pred>60%，口服激素<10 mg/d。但臨床上真實需要接受治療的重症哮喘患者往往達不到這樣的要求，對於這類極重度哮喘患者的有效性和安全性評估顯得十分必要和緊迫。目前的研究表明[28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40]，FEV1%pred<60%，口服激素>10 mg/d的重症持續性哮喘患者也可獲得同樣積極的結果，近期安全性良好。這反駁了以往認為極重度哮喘患者有固定的、不可逆的氣流阻塞，從而對BT的治療無反應的觀點[39]。但作為治療哮喘的一種新型技術，BT在我國的應用仍處於初級階段，對於其有無長期併發症、適用人群的選擇、極重度哮喘患者的有效性和安全性方面未來仍需要大規模的隨機對照試驗來探討和驗證。
（參考文獻略）
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