引用本文：李洋, 田豔濤. AFP陽性胃癌的研究現狀及展望[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2019, 11(2): 9-13.

作者單位：國家癌症中心 / 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院胰胃外科

基金項目：國家自然科學基金（81772642）

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/abstract/abstract2859.shtml

胃癌是世界範圍內威脅人類健康的重要疾病之一，具有較高的發病率和死亡率[1]。胃癌除常見的腺癌以外，同時具有乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌及肝樣腺癌等多種少見的類型[2,3]。其中甲胎蛋白陽性胃癌（alpha fetoprotein positive gastric cancer，AFPGC）因其獨特的組織病理學特徵使臨床診斷、治療存在一定的難度和爭議。研究AFPGC將有利於指導臨床診斷、治療以及隨訪複查。

1 AFPGC的定義及概念演化

臨床認為AFPGC是指在排除肝炎、肝硬化、肝細胞癌及生殖細胞惡性腫瘤等其他可能產生甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的疾病後，經病理組織學證實伴有血清AFP水平升高的胃癌[4-7]。AFPGC的概念隨著病理學研究的進展也發生著變化，從最初的肝樣腺癌到現在的產AFP胃癌，不斷豐富著AFPGC的內涵。

1970年Bourreille等最先報道1例產生AFP並伴肝轉移的胃腺癌。隨後Ishikura等報道7例產生AFP的胃腺癌，並將其命名為肝樣腺癌。產AFP的概念來源於1970年日本的報道，1例胃癌患者出現了血清AFP水平的升高，屍檢發現該患者合併肝轉移[6,8]。最初對AFPGC的定義是基於AFP水平升高，而胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）的定義則是基於組織學肝細胞樣分化和血清學AFP水平升高的診斷。在臨床中發現，胃癌伴隨AFP水平升高並不少見，或者胃癌伴隨肝轉移時AFP水平也會輕度升高[9]。因此在臨床工作中會對AFP水平進行限定，文獻報道的標準有25 ng/ml或者40 ng/ml，亦或免疫組化提示AFP陽性[10]。AFPGC和HAS的概念有重合但不完全相同，AFPGC從臨床角度描述AFP陽性的胃癌，而HAS則從病理學角度描述肝細胞樣分化的胃癌，而且並非所有的HAS都伴有AFP水平的升高，據文獻報道，AFP在HAS中的陽性率為54% ～ 87%[6,7,11]。可以說HAS是包含於AFPGC大概念中的一種類型。因此，目前AFPGC的亞型通常分為肝樣腺癌、胃腸型、卵黃囊來源型及混合型[12,13]。隨著病理學和基礎研究的進展，對於AFPGC的認識也逐漸加深。但目前尚缺乏應用於AFPGC臨床診斷的統一標準。

AFPGC是胃癌分型中比較特殊的類型，發病率極低，其中包含產AFP胃癌和腸母細胞分化的胃腺癌，而HAS又屬於產AFP胃癌中的一種類型，國內文獻報道二者的發病率分別為2.3% ～ 4.6%和0.39%[5,13-15]。雖然AFPGC發病率極低，但其具有獨特的臨床及病理特點，包括肝轉移、淋巴結轉移、預後差、難以同原發性肝癌鑑別等[16]。

2 AFPGC的臨床特點

AFPGC在臨床表現上同普通胃腺癌沒有明顯不同，常見表現為上腹部不適、噯氣、反酸等。另外有部分患者因為發現肝佔位或者AFP水平升高診斷為肝癌。AFPGC常見於老年男性，好發於胃竇部，腫瘤大體多表現為Borrmann Ⅱ、Borrmann Ⅲ型進展期胃癌，特點為更易發生肝臟及淋巴結轉移[17,18]。

AFPGC的最主要特徵為伴有血清AFP水平的升高，且AFP升高水平與患者預後有關。有研究指出AFP 20 ～ 300 ng/ml和AFP ＞ 300 ng/ml患者的5年生存率分別為17.8%和7.7%[19,20]。也有研究表明血清AFP水平升高和免疫組化AFP表達之間並無關係，並且不論AFPGC免疫組化是否表達AFP，患者預後都較差。臨床多數AFPGC患者就診時已進入進展期，但也有個別早期患者即發生肝轉移和淋巴結轉移。Kubota等[21,22]報道Ⅰa期AFPGC患者術後5個月即發生多發性肝轉移，並死於肝衰竭。

3 AFPGC的病理組織學特點

AFP主要由嬰兒的肝臟和卵黃囊產生，其通常被用作篩選原發性肝癌和卵黃囊腫瘤的特異性腫瘤標誌物[23]。人體內的其他腫瘤也會產生AFP，最常見的癌種是胃癌。Morimoto等[24-26]認為胚胎初始階段，胃和肝同屬原始前腸衍化物，同為內胚層起源，關係密切；可能在發育過程中，胃癌組織中小部分癌細胞向胚胎早期肝細胞方向分化，形成胃癌組織中的肝樣分化，使此類癌細胞有產生AFP的傾向，甚至部分分化程度較高的肝樣腺癌細胞可以分泌膽汁。

根據AFP免疫組化染色結果可分為AFP陽性和AFP陰性兩種。AFPGC表現為肝樣分化和腸樣分化兩種不同分化類型。肝樣分化產生較高滴度血清AFP（即HAS），腸樣分化產生AFP滴度則相對較低[27,28]。

產AFP胃癌和HAS的大體分型多為Bormann Ⅱ型和Ⅲ型，Lauren分型多為腸型。但AFPGC鏡下類型目前分為三種，分別是肝樣腺癌、胃腸型及卵黃囊來源型，其中HAS最為多見[29,30]。

HAS的病理學特點是可同時觀察到腺癌區和肝樣分化區，二者之間存在一個移行區域。腺癌區主要表現為管狀腺癌和乳頭狀腺癌，此區域一般為胃癌。HAS特徵區域表現為肝樣分化，癌細胞呈實性巢狀排列，間質可見血竇[24]。

目前AFPGC的診斷主要依賴於病理形態學以及免疫組化。其免疫組化同肝細胞癌類似，除包括AFP陽性以外，還有磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC3）、人類婆羅雙樹樣基因4（spalt-like transcription factor 4，SALL4）及肝細胞抗原1（hepatocyte antigen 1，HepPar1）等，部分患者甚至伴有膽汁分泌[25]。有研究表明AFPGC均表達GPC3，並且GPC3表達程度可能與腫瘤T分期有關，甚至GPC3可以作為治療AFPGC的一個靶點。SALL4廣泛表達於卵黃囊來源腫瘤，在AFPGC中也明顯表達，並且有文獻指出SALL4陽性的患者更容易發生轉移[26,31-33]。因此，AFPGC生物學特徵表現為侵襲性強、惡性程度高以及易發生轉移。

4 AFPGC的診斷

沒有指南明確說明AFP水平升高多少能夠做出診斷，也沒有指出AFP水平升高到什麼程度具有警示意義。目前由於AFPGC發病率較低，尚沒有關於AFPGC的大型多中心隨機對照研究。

來自韓國國家癌症中心及歐洲外科腫瘤學會的研究指出，當檢測到術前血清AFP水平升高（＞ 10mg/L）時被認為是AFP陽性，共篩選出97例AFP陽性患者。通過與普通胃腺癌患者進行比較分析，其結果顯示AFPGC患者的5年生存率更低（57.0% ∶ 79.4%，P ＜ 0.0001）、肝轉移率更高（45.4% ∶ 20.4%，P ＜0.0001）、複發率更高（34.5% ∶ 16.9%，P ＜ .003）。在通過PSM分析之後，AFP陽性是多變量模型中總生存（overall survival，OS）時間的最強預測因子之一（HR：2.98，95%CI：1.7 ～ 5.1，P ＜ 0.0001）。除AFP陽性外，只有年齡和腫瘤分期與OS顯著相關[7,22,34]。

同時，該臨床研究分析包括所有AFP水平為10 mg/L及以上患者的資料發現，免疫組化AFP陽性或血清學AFP水平升高超過10 mg/L的患者OS無統計學意義。因此，提出胃癌患者中任何高於10 mg/L的AFP水平升高均被認為是診斷及評價預後的獨立指標。當然也有文獻指出以血清學AFP水平升高超過40 mg/L為診斷依據。目前尚無統一定論[35]。

AFPGC患者術後隨訪及AFP監測是非常必要的。同時結合CT及腹部超聲也是監測腫瘤復發轉移的必要手段[36]。

5 AFPGC的分子生物學研究進展

在胃癌腫瘤亞型中，AFPGC被認為是最具侵襲性的腫瘤之一，具有肝轉移傾向高以及預後不良的特點。目前關於AFPGC的基礎研究也很多，其中微小RNA（miRNA）作為一種小的非編碼RNA是研究熱點。Maruyama等[37]通過對比山梨大學醫院492例AFPGC患者和非AFPGC患者的miRNA不同表達發現，不論在血漿中還是組織中，AFPGC患者miR-122-5p的表達水平均顯著高於非AFPGC患者（P均＜ 0.05），同時發現miR-122-5p表達水平與血漿AFP表達水平呈正相關。其結果顯示miR-122-5p為監測疾病以及評價預後的潛在生物標誌物，但遺憾的是其與AFPGC肝轉移之間的關係尚不明確。

人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達在肝細胞腺癌中已有報道，但是在AFPGC組織中的報道還是未知的。Fujimoto等[38]研究了34例AFPGC與334例普通胃腺癌患者的HER2及相關免疫組化指標後發現，在AFPGC患者中出現較高的HER2陽性率，尤其在腸型分化的AFPGC患者中較明顯，同時較普通胃癌具有更高的肝轉移率。雖然目前缺乏HER2和AFPGC之間分子相互關係的研究，但一些研究發現，HER2與乳腺癌中的某些幹細胞調節基因及SALL4形成調節迴路以維持胚胎幹細胞多能性，而SALL4是證實AFPGC的重要免疫組化指標之一，並且大量證據表明胚胎幹細胞和癌細胞之間具有強烈的生物學相似性。Fujimoto等[38]推測HER2可能是調節AFPGC中生物標誌物（AFP，SALL4及GPC3）表達的上游因子之一，但是HER2是否是致病因素尚不明確。

6 AFPGC的治療治療原則

與普通胃腺癌基本一致[35]。早期診斷及根治性手術切除是目前唯一治癒疾病的手段。但是，由於AFPGC和HAS的進展迅速，肝轉移率高，部分患者在確診時已經失去手術機會。而接受根治性手術切除的患者術後復發轉移的概率同樣高於普通胃腺癌。基於AFPGC強大的侵襲型和惡性程度，可行R0切除的患者並不建議行新輔助化療[39]。

對於進展期及晚期AFPGC患者，化療是主要的治療方法，具體的化療方案可參考普通胃腺癌的方案。韓國的Baek等[40]分析了13例接受姑息化療的HAS患者的治療轉歸情況，化療藥物以氟尿嘧啶和鉑類藥物為主，結果顯示HAS患者的化療有效率較普通胃腺癌差。由於AFPGC發病機制尚不明確，目前靶向治療的藥物選擇仍然參考普通胃腺癌的治療方案[40-42]。

7 AFPGC研究的困難和展望

AFPGC作為一種特殊類型的胃癌，具有高侵襲性、高轉移率、高複發率以及極差的預後等特點。如何能夠早期準確診斷至關重要。部分AFPGC患者初診以肝癌收治，忽略了AFPGC的可能，造成病情延誤，因此應當盡力避免AFPGC的誤診。

目前最為有效和便捷的方法就是通過血清AFP水平進行判斷。但AFPGC患者血清AFP水平究竟升高多少對AFPGC的診斷及治療選擇有意義？血清AFP水平升高程度不同預後又是否相同?

當前，除了AFP水平升高應當引起我們的特別關注外，尚有一部分AFPGC患者初診並沒有AFP水平的升高。那麼具有較高特異性和靈敏度的檢查或者化驗就顯得極為重要。AFPGC患者如此之高的肝轉移率，其生物分子學機制又是怎樣的？

目前，由於胃癌較高的異質性，關於其分子水平和基因水平的研究尚處於起步階段，是否能從分子、基因水平找到AFPGC診斷和治療的突破口？隨著基因測序和高通量測序的發展，我們似乎可以看到一線希望。

參考文獻（略）