獨家專家訪談：深度解讀兩個前列腺癌治療的前沿研究

來源：腫瘤資訊

-STAMPEDE（5003）和LATITUDE兩項研究分別證實阿比特龍聯合ADT在高危局部晚期及轉移性或高危轉移性前列腺癌（mHNPC）治療中有顯著生存獲益。

-試驗結果與之前公佈的以多西他賽化療為基礎的STAMPEDE、CHAARTED（E3805）研究相比較，由於是不同研究組的對照結果，無論阿比特龍或是多西他賽都有顯著的獲益。但兩者之間，在延長生存及疾病進展上並未有優劣比較結果。

-這四項研究已經顛覆了激素敏感轉移性前列腺癌的治療，單獨ADT不再是金標準，聯合多西他賽或阿比特龍是趨勢必然，而作為完全不同作用機制的兩種藥物，強強聯合或許可期待。

請點擊此處輸入圖片描述盛錫楠教授：各位同道大家好，一年一度的ASCO大會聚集眾多臨床研究，其中關於前

虞巍教授：STAMPEDE（5003）是由英國發起的，入選的主要是高危局部晚期或轉移性前列腺癌，而LATITUDE研究則是由法國聯合歐洲的以及拉丁美洲亞太地區發起的，入選的主要是高危未經治療的轉移性前列腺癌患者（mHNPC）患者，這是一個雙盲隨機對照的研究。相區別的是，STAMPEDE是一個多臂多期的研究。LATITUDE專門針對的是轉移性激素敏感性前列腺癌的患者人群，它的入選標準是高危患者，高危的標準應滿足Gleason≥8、三處以上骨轉移或存在可測量內臟轉移中的兩項以上。

盛錫楠教授：大家可能一提到STAMPEDE（化療）研究都很熟悉，為什麼今年又冒出來一個STAMPEDE研究呢，兩年前STAMPEDE研究同樣是在ASCO大會公佈的一個重磅研究，這個研究證實激素敏感性轉移性前列腺癌，早期ADT聯合多西他賽化療可以顯著改善患者的總生存，那麼今年又發佈了一個STAMPEDE研究，我不知道這兩個是同一個研究，還是說有什麼特別的差異嗎？

虞巍教授：剛才盛教授說了有兩個STAMPEDE研究，最近發佈是ADT聯合阿比特龍方案（5003），之前的研究是ADT聯合化療的，這兩個研究都是屬於STAMPEDE研究中不同時期、不同分組的結果報道。這個研究最大的特點就是隨著治療觀念的改變，它的研究設計是不停的演化的，研究將不同的治療方案都納入了進來。該試驗目前還在進行著有關於ADT聯合手術，放療等局部治療入組和數據整理。所以這項研究今後對於大家的治療理念的更新，會不停的產出更多的研究成果。

盛錫楠教授：那也就是說STAMPEDE研究其實就是一個大的研究，它的研究有多組多臂，涉及的問題據我所知目前已經產生一系列的成果，首先就是關於晚期前列腺癌COX-2抑制劑的應用，唑來膦酸，另外就是多西他賽化療的提前等。今年公佈的結果是在激素敏感階段聯合阿比特龍治療。下面請何教授介紹一下這個結果的情況。

何志嵩教授：首先說一下這兩個研究，第一個是LATITUDE的研究。該研究是一項III期RCT，研究人群為高危mHNPC，高危的標準為滿足Gleason≥8、三處以上骨轉移或存在可測量內臟轉移中的兩項以上。研究共納入了1199例患者，按1：1隨機，中位隨訪30.4月後發生406例死亡事件（48%）及593例影像學進展事件，聯合治療組相比於單純ADT組在主要研究終點上均獲得顯著優勢，其中OS:未達到 vs 34.7月，HR=0.62 (95%CI: 0.51-0.76)，p<0.0001; rPFS: 33.0月 vs 14.8月，HR=0.47 (95%CI: 0.39-0.55)，p<0.0001。聯合治療組在疼痛緩解、PSA緩解、骨相關事件、開始化療時間及開始後續治療時間等全部次要研究終點上也均獲得顯著獲益。

STAMPEDE研究的治療對象為高危局部晚期或轉移性前列腺癌，對照組接受2年以上雄激素剝奪治療（ADT），研究組為ADT加阿比特龍。共有1917例患者按1：1隨機入組，其中52%為轉移性，20% 為N+/X M0，28%為N0M0。主要研究終點為全因死亡率。中位隨訪40個月後，ADT組死亡262例，研究組死亡184例，HR = 0.63 (95% CI 0.52-0.76; p = 0.115x10-7)；3年從76%提高到83%；ADT組FFS事件535例，研究組248例，HR = 0.29 (95% CI 0.25-0.34; p = 0.377x10-63)。

這兩項研究終點都有非常顯著的差異，會對我們以後的臨床產生較大的影響。

盛錫楠教授：STAMPEDE研究是在激素敏感階段，在ADT的基礎上聯合了阿比特龍的治療，也就是說我們既往認為在激素敏感階段，ADT治療就夠了，那麼這個時候我們再聯合一個抗雄激素合成的藥物，也就是阿比特龍，即達到我們最熟悉的一個概念-“雄激素最大阻斷”，通過達到最大激素阻斷後帶來治療的獲益。關於LATITUDE研究其實是關於在激素敏感這一部分人群當中，挑選了它的一些高危人群，指定了三個高危因素，一就是有內臟轉移，第二超過三個骨轉移，第三GLEASON評分要大於等於8分，三個因素中有兩個因素就構成了臨床研究的高危人群，這些指定的高危人群，在ADT的基礎上聯合阿比特龍的治療，跟對照組安慰劑來比較，明顯的改善了它的影像學無復發生存以及它的死亡風險。這個研究結果顯示：聯合方案更好，高危危險程度更高的人群獲益。那麼在我們實際臨床過程中，ADT聯合一個藥物，比如說我們知道的最大雄激素阻斷，之前其實就有這個概念了，那它為什麼現在又取得了一個新的成功呢？

虞巍教授：我們對於一個轉移性的前列腺癌來說引起患者死亡的一個最大的原因是進入到CRPC導致患者死亡，那在之前CRPC治療的裡面最主要是從化療開始的，因此在前幾年公佈的E3805的研究中，首先探討的是ADT聯合化療是不是能夠延緩到CRPC，然後進而減少它的死亡率，這個結果是一個陽性的結果，很快使大家對一個激素敏感的患者能夠得到一個更好的治理。在這個研究當中的一個亞組分析發現聯合化療最主要獲益建議是一個廣泛轉移的High-Volume的患者，因此在設計LATITUDE研究的時候，研究者認為說我如果採用新的CSPC的治療手段，比如像阿比特龍，那它最大的獲益人群，很可能是廣泛轉移的高危患者，因此LATITUDE研究就設計了一個高危的激素敏感前列腺癌患者人群，就如剛才盛教授講的高危人群的標準。把這個標準跟E3805的研究來看，它與E3805的high-volume的入組人群雖然條件不完全一樣，但是大體是等同的，兩項研究都能夠降低死亡風險，所以在CRPC的治療階段無論是化療還是更強的新型內分泌研究的治療，當它進入高危的激素敏感的轉移性前列腺癌階段的時候，它都具有生存獲益，而且生存獲益的幅度都是相應的、類似的。所以在今後的治療理念當中，可能把原來CRPC治療的手段更往激素敏感階段，更積極的推進，並且它最大的獲益人群很可能還是一個進展風險相對比較高的人群人群。

盛錫楠教授：既然剛才虞教授提到了在CRPC階段，這些藥物往前移，包括多西他賽的化療，包括阿比特龍的聯合，那麼就是說給我們臨床實踐帶來一個影響，那麼我們臨床實踐是不是考慮這些藥物都應該使用呢？還是說我們要特別選擇一部分人群呢？

何志嵩教授：盛教授大概指的是阿比特龍和化療，那麼這兩個的比較，剛才虞巍教授講到了，我們以前在晚期前列腺癌治療裡面有一個概念，最開始叫完全雄激素阻斷，後來叫最大雄激素阻斷，後來都覺得不合適，又叫做聯合雄激素阻斷，它是指的在ADT治療基礎上再加上一些抗雄藥物。大家知道雄激素治療是1941年Huggins教授公佈的研究結果，其實在後來很長的一段時間裡面，直到上個世紀60年代、70年代，有很多學者都在關注來源於腎上腺的雄激素，那麼也有了一系列的措施，雖然前期不是太有效，但是到了後來氟他胺、比卡魯胺這些的抗雄藥物出現了以後，在臨床上我們確實可以看到加上這些藥物，患者的PSA有一個明顯的下降。但是這些藥物在做的隨機對照研究裡面，雖然有一些證實聯合抗雄藥物相比於單純的ADT，可以降低死亡風險5年生存率，從3%提高到5%，雖然很低，但是確實是有小小的差異。我們也知道在以前做臨床對照研究的時候，那個時候由於我們對前列腺癌疾病的認識有限，我們並沒有太多的考慮到前列腺癌疾病本身的異質性非常明顯，有些前列腺癌屬於很惰性的，有些前列腺癌也會出現進展非常快的情況。所以在以前不把這些病人分開的時候，我們做CAB和單純的ADT相比的時候，治療的優勢就好像並不明顯，以至於後來新的指南里面甚至把第一代的，現在叫第一代的抗雄藥物，都不作為指南的推薦了，因為這些治療並不能夠改善患者的總生存。那麼新的STAMPEDE和LATITUDE的結果出來以後，因為他們選取的都是高危的前列腺癌患者，那麼不管是高危的轉移性的還是高危侷限的，還是我們叫侷限高危，就是有淋巴結轉移的這三部分病人。因為這些病人是選取的生物學特性有傾斜性的病人，因此在做研究的時候取得了一個非常大的生存的差異。其實這樣反過來也是證明我們之前我們做的全雄阻斷或者最大聯合阻斷其實是合理的，只是說我們沒有選更合適的病人。那麼我們臨床上也有這樣的經驗，就是對那種進展很快的，或者骨轉移負荷很大的病人，或者PSA很高的，或者說GLEASON評分高的病人，其實這部分患者，我們都是一上來要加上抗雄藥物。雖然指南說可能獲益不大，但是我們臨床上還是要加，那是一個臨床經驗，只是缺少一個高等級證據的支持。現在這兩個研究結果出來，從側面證實我們之前這麼做應該是對的，也提示我們應該選更合適的病人，這是第一點。

第二，關於化療，阿比特龍和多西他賽化療的這幾項研究，入選患者的契合度相當之高，剛才虞巍教授講了，雖然直接看這種高危和高負荷腫瘤好象不完全一樣，但是它的本質特點應該是一樣的。那麼這個問題就來了，同樣這組患者的治療，都是將ADT作為對照組，都有這麼大的獲益，那我們怎麼選？但因為畢竟內分泌治療和化療是走得完全不同的機制路線，對於前列腺癌這種高度依賴於或者說絕大多數依賴於雄激素受體通路的這麼一部分腫瘤，把ADT治療或者把內分泌治療或者針對雄激素受體通路的這種藥物治療，做得最大化是有合理性的。同樣我們也有證據表明，對於這一部分患者，尤其是其中的高腫瘤負荷的患者，採取化療，同樣也是可以有一個很明顯的生存獲益的。當然以後可能有更好更新的研究出來，比如在ADT基礎上既加上阿比特龍又加上化療，或是單獨化療和單獨阿比特龍去比，如果這些結果出來以後，可能會更有助於我們臨床實踐。但是在沒有這個結果出來的時候，我們臨床上遇到這樣的所謂的高危的轉移性的激素敏感期的病人，那我們到底是加阿比特龍還是去加多西他賽化療，一我們要等證據，第二我們臨床上要有一些探索，比如病人身體條件好的話，耐受情況強，更多考慮經濟因素的患者，我們還是會去選擇化療。如果患者的耐受性不好，比如說年紀比較大，不能接受化療了，一開始就加上阿比特龍，也是一個選擇。我想不管以後我們怎麼去做，但是這些重磅結果的出來，一定會更改我們的臨床實踐，我想我們的臨床指南都會隨之進行一些更改。

盛錫楠教授：我們可以看到目前不斷有新的研究出來，治療的選擇也越來越多，也給臨床帶來了選擇的困惑。但不管怎麼樣，我們治療的選擇更多，患者的獲益也就更多，研究還得繼續往前進，對患者帶來更大的生存獲益，謝謝大家。