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肺癌可謂實體腫瘤中進展最快，新藥研發最靠前的瘤種。近年來，該領域最關注哪些問題，又有哪些腦洞大開的新發現呢？
01
免疫治療領域仍有諸多難題待解決
《醫學界》：近年來，腫瘤方面很多新進展和新藥試驗初次出現都是在肺癌領域。在肺癌諸多熱點話題中，您最感興趣的是哪些？
王子平教授：
肺癌發病率和死亡率在世界和中國都居首位，公眾對此疾病的關注很多，目前最關注還是免疫治療。
從目前的研究結果看，如果對患者不加選擇，免疫治療的有效率不見得比化療強。
免疫治療的機制與繼往的化療、分子靶向治療迥然不同。分子靶向治療是針對腫瘤組織中某些通路這條“線”或“網絡”進行的治療；免疫治療則是調動機體內在的免疫細胞攻擊自身腫瘤細胞，涉及腫瘤及宿主的整個系統，腫瘤存在的微環境即宿主對於免疫治療的療效起到了至關重要的作用。
免疫治療是腫瘤治療的全新手段，但要完全搞清楚機制，任務還很艱鉅。它的機理很複雜，揭開免疫治療之謎不在某個基因，而可能是整個免疫系統及免疫環境。隨著對其研究的深入，有可能會像當年靶向治療，找到那把解鎖的“鑰匙”，便能打開這扇通向治癒腫瘤的大門。
02
作為“大眾情人”，
抗血管生成藥的聯合方向在哪裡
《醫學界》：肺癌領域，大家都在“講免疫、說靶向、做化療”。從各熱點研究和指南來看，您認為對於聯合用藥目前有怎樣的趨勢？聯合治療中抗血管生成靶向藥，例如貝伐珠單抗，扮演什麼樣的角色？
王子平教授：
聯合治療是一個大的概念，中西醫均都有綜合治療，腫瘤的綜合治療就非常強調聯合治療。聯合治療可以是多種治療手段的聯合、多種治療藥物的聯合。通過治療可以彌補治療的不足，減少同種藥物不良反應的疊加，達到提高療效、降低不良反應的目的。
腫瘤的生長與轉移離不開血流供應，腫瘤分泌的一些因子可以促進在腫瘤組織周圍生成異常血管。這些生成的血管不正常，很多物質可以從中滲出，使腫瘤組織內壓力增加。不僅如此，異常血管的生成還可以影像腫瘤組織的免疫微環境，使免疫環境遭到破壞，T細胞難以殺傷腫瘤細胞。所以糾正或逆轉這種異常的血管，改善血流就是我們治療腫瘤的一個重要途徑。
抗血管生成靶向治療，我們將它比喻為一個“大眾情人”。誰跟它誰就旺，不論是與化療、靶治療，還是與免疫檢查點抑制劑。
以往我們樸素地將抗血管生成治療比喻成將腫瘤“餓死”。貝伐珠單抗確實能減輕腫瘤組織間質壓力，這樣可以提高腫瘤組織藥物濃度。早年研究顯示，腫瘤間質壓力下降一倍，腫瘤組織中血藥濃度就可以增加四倍。通過抗血管生成靶向藥可以讓更多針對腫瘤細胞的藥物進入腫瘤組織，以此提高治療效率。
既往的研究發現EGFR與VEGF之間有“cross-talk”，兩者之間可以相互提攜。EGFR通路激活後通過MAKP/PI3K通路及至少三個轉錄因子：STAT3、Sp1與HIF來上調VEGF；在腫瘤乏氧的微環境下，VEGF的水平還依賴於HIF的調控，在非小細胞肺癌（NSCLC）中發現EGFR與HIF的水平正相關；EGFR通路的抑制阻止了VEGF的下調，若同時抑制VEGF有協同作用的可能。
例如，貝伐珠單抗與厄洛替尼的聯合確實比單用厄洛替尼更具療效。今年有臺灣學者在這種聯合治療中發現發現兩者聯合較單一用藥，很多正向免疫指標都上調了，如CTL細胞等上調，而髓系來源的抑制性細胞（MDSC）下調[1]；而單用厄洛替尼者雖然也有很高的臨床療效，但沒有看到治療前後的這種變化。說明抗血管生成藥和分子靶向藥聯合時，兩者作用機制可能還涉及免疫調節。
現在也有研究將貝伐珠單抗與免疫檢查點抑制劑聯合，提高了免疫藥物的療效。最經典的是IMpower-150研究[2]。研究者認為，抗血管生成藥物通過解除了異常血管生成所導致的：阻斷樹突狀細胞成熟；阻止T細胞浸潤進入腫瘤（細胞招募）及提高MDSC與調節性T細胞的活性與數量等，通過重塑腫瘤微環境，提高免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤療效。
《醫學界》：您認為未來抗血管生成靶向藥的發展方向是怎樣的？
王子平教授：
我認為，抗血管生成靶向藥聯合免疫檢查點抑制劑的研究得到陽性結果，其後可以考慮只將免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物進行聯合的研究；也可以開發抗PD-1/PD-L1與抗VEGFR雙靶點的單克隆抗體。
《醫學界》：剛剛結束的WCLC、ESMO大會，以及前一段的ASCO會議上，肺癌領域也發佈了若干重要研究，您最為關注的是哪些？能否簡要解釋。
王子平教授：
今年是肺癌治療進步較大的一年，我們俗稱“大年”。今年有若干研究結果是治療模式發生了改變。不管是免疫檢查點抑制劑的一線治療、一線與化療藥物聯合治療，還是二線治療、局部晚期的鞏固治療等。今年還有很多對早期NSCLC進行術前輔助化療的研究，令人腦洞大開。
03
微生物作用不可小覷
《醫學界》：您開展了哪些肺癌相關研究可以給大家介紹一下嗎？
王子平教授：
微生物與人類某些疾病有關聯性既往曾有過報道，甚至菌群失常與肥胖、糖尿病、精神疾病、心血管疾病等都有關係。近些年來有研究者報道腫瘤組織裡也有微生物存在。一些研究發現腸道菌群與黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌的免疫治療療效有很大關係。今年《science》、《nature》等雜誌也連發數篇微生物與腫瘤關係的文章，這些觀點已引起學者們關注。
有研究者做過動物實驗，當PD-1抑制劑用於腫瘤移植瘤小鼠效果不好時，將健康成人糞便中的微生物轉移到小鼠體內，PD-1抑制劑會顯示有效；還有研究發現，應用免疫檢查點抑制劑期間使用抗生素會造成療效不佳，而今年WCLC會議上也報道了免疫治療期間對抗生素的使用要格外謹慎，能口服就儘量不用靜脈輸注，能短時間就不要長時間使用。
微生物不僅與免疫治療相關，還與化療療效相關。有人發現胰腺癌中存在γ變形桿菌時其化療效果就差。因為這些微生物代謝掉了化療藥物；但將抗生素加入治療方案，原來耐藥的腫瘤藥又再次敏感。
這方面的研究非常有意思，真是令人腦洞大開！如果腫瘤與微生物間的關係搞明確，也許可以用於臨床療效預測，或用此原理提高免疫治療的療效。
採訪者記
王子平教授年輕時曾學習過多年的繪畫，也接受過多年的射擊培訓，夢想做個畫家，射擊運動員。他稱自己是誤打誤撞地學了醫，但既然當年做出學醫的選擇，也看到近年來隨著新藥研發上市，患者的生存期一年年的在改善，他覺得這條路值得堅定地走下去。曾經的畫家夢，則成為他工作之餘的另一份慰藉。
王子平教授設計的logo作品：
專家簡介
王子平教授
王子平教授，北京大學腫瘤醫院胸部腫瘤內一科主任
參考文獻
[1] Feng PH,Chen KY,Huang YC,et al.Bevacizumab Reduces S100A9-Positive MDSCs Linked to Intracranial Control in Patients with EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma[J].J Thorac Oncol,2018,13(7):958-967
[2] SOCINSKI MA,JOTTE RM,CAPPUZZO F,et al.Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC[J].N Engl J Med.2018,378(24):2288-2301