醫脈通編輯撰寫，未經允許請勿轉載。
導讀：免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被批准用於治療晚期惡性腫瘤，然而這些藥物可引起多個器官免疫相關不良事件，包括皮膚、胃腸道、肝臟、肌肉、神經以及內分泌器官。2018年，美國臨床腫瘤學會和英國的內分泌學會發布了ICI誘導免疫相關不良事件（irAEs）的內分泌管理指南。近期，日本內分泌學會（JESI）發佈了相關指南，主要針對免疫檢查點抑制劑誘發的內分泌器官免疫相關不良事件的管理提出指導建議，小編整理如下。
什麼是免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑（ICIs）是單克隆抗體抗細胞毒性T淋巴細胞抗原-4的抗體(CTLA-4)，程序性細胞死亡(PD)-1及其配體(PD-L1)已被批准為抗癌藥物，並被廣泛應用於幾種晚期惡性腫瘤，被作為有前途的治療手段，常見藥物見表1。
表1 日本獲批的免疫檢查點抑制劑
"醫脈通編輯撰寫，未經允許請勿轉載。
導讀：免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被批准用於治療晚期惡性腫瘤，然而這些藥物可引起多個器官免疫相關不良事件，包括皮膚、胃腸道、肝臟、肌肉、神經以及內分泌器官。2018年，美國臨床腫瘤學會和英國的內分泌學會發布了ICI誘導免疫相關不良事件（irAEs）的內分泌管理指南。近期，日本內分泌學會（JESI）發佈了相關指南，主要針對免疫檢查點抑制劑誘發的內分泌器官免疫相關不良事件的管理提出指導建議，小編整理如下。
什麼是免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑（ICIs）是單克隆抗體抗細胞毒性T淋巴細胞抗原-4的抗體(CTLA-4)，程序性細胞死亡(PD)-1及其配體(PD-L1)已被批准為抗癌藥物，並被廣泛應用於幾種晚期惡性腫瘤，被作為有前途的治療手段，常見藥物見表1。
表1 日本獲批的免疫檢查點抑制劑
ICI藥物的抗腫瘤作用是通過激活免疫系統來發揮作用的，但是這個過程也可能在皮膚、胃腸道、肝、肺、肌肉、神經和內分泌器官等多種組織中引起免疫相關不良事件（irAEs）。
內分泌系統免疫相關不良反應
ICI藥物引起的內分泌系統免疫相關不良事件包括垂體功能低下、原發性腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退和1型糖尿病。
這些免疫相關不良事件會產生一些症狀，在惡性腫瘤患者身上可能出現疲勞、食慾減退和體重減輕等症狀，但是腫瘤科醫生很可能忽視這些問題，以為是腫瘤疾病本身造成的不適，從而延誤治療，造成嚴重後果。
垂體功能減退
根據報道， 抗CTLA-4抗體或抗PD-1抗體治療中垂體功能減退的發生率分別為大約10％、＜1％。對於抗CTLA-4抗體，垂體功能減退往往發生在開始治療後10周時間。相反，對於抗PD-1或抗 PD-L1抗體的治療，出現垂體功能減退的時間往往更長，可達數月或更長時間，甚至1年。ICI引起的垂體功能低下甚至會發生在抗腫瘤藥物停藥之後。
鑑於ICI藥物的作用機制，在臨床上如果遇到自身免疫性垂體炎患者伴隨垂體腺擴大要想到可能是ICI藥物誘發的，ICIs藥物誘導的垂體功能減退患者都存在腎上腺皮質激素（ACTH）缺乏。
症狀：由ICI引起的垂體功能減退的症狀包括疲倦、虛弱、厭食、體重減輕、消化系統症狀（噁心、嘔吐和腹瀉）、血壓下降、精神障礙（冷漠、焦慮、抑鬱症）、發燒、低血糖症狀、關節疼痛、頭痛或視野障礙。實驗室數據顯示垂體和靶器官分泌激素水平下降。垂體MRI顯示垂體腺增大。
治療：對於ACTH缺乏患者應該給予氫化可的鬆（10-20毫克/天），沒有證據支持使用高劑量糖皮質激素有助於改善垂體功能以及生存結果，因此不被推薦。但是對於垂體有明顯腫大伴有頭痛和腦卒中，且存在視力障礙或者視野缺失的患者，可以給予糖皮質激素，在這種情況下，糖皮質激素的參考劑量根據自身免疫性垂體炎患者的使用劑量（例如每天每千克體重給予0.5-1.0mg潑尼鬆龍）。
如果患者同時缺乏ACTH和TSH，給予甲狀腺激素治療之前必須先使用氫化可的鬆。可以給予氫化可的鬆5-7天之後，再給予低劑量左旋甲狀腺素（12.5-25ug/d），根據血清 FT4水平調整劑量。
ICIs藥物應該暫時停用，直到通過治療使患者一般條件穩定後再考慮使用。
原發性腎上腺皮質功能不全
ICI引起的原發性腎上腺皮質功能不全可能是腎上腺炎症引起的，到目前為止報告的病例數很少，而且沒有組織學證據顯示在腎上腺存在炎症反應。一般抗PD-1抗體治療10周後，抗CTLA-4抗體治療16周後可能發生腎上腺皮質功能不全，一項系統性評價報告了該病的發病率為0.7%，但這個發病率有可能被低估了。
症狀：由ICI引起的原發性腎上腺皮質功能不全的症狀包括疲勞、疲倦、虛弱、肌肉力量減退、體重減輕、厭食、消化系統症狀（噁心、嘔吐和腹瀉）、精神症狀（冷漠、焦慮和抑鬱）、意識障礙或血壓下降。實驗室數據顯示血清皮質醇水平降低、血漿ACTH水平正常或升高、血漿腎素濃度水平升高、低鈉血癥、高鉀血癥或低血糖症。
PET掃描顯示雙側腎上腺中FDG的攝取增加，而腹部CT顯示腎上腺雙側腺體增大。不過需要注意的是在原發性或轉移性腎上腺癌中也可以觀察到這些變化。
這些患者血清皮質醇水平降低，而血ACTH水平正常或升高，ACTH刺激試驗中皮質醇分泌反應降低，以及在促腎上腺皮質激素釋放激素中ACTH分泌反應。
治療：對於皮質醇缺乏患者應立即給予氫化可的鬆（10-20毫克/天），沒有證據支持使用高劑量糖皮質激素處理腎上腺皮質功能不全。在腎上腺危象時，按照腎上腺危象處理方案進行醫療處理。如果患者出現低鈉血癥、低血壓等情況下可以給予氟氫可的鬆（0.05-0.2mg /d）聯合氫化可的鬆使用。
ICIs藥物應該暫時停用，直到通過治療使患者一般條件穩定後再考慮使用。
甲狀腺功能紊亂
免疫檢查點抑制劑治療也會發生甲狀腺功能紊亂，其中抗PD-1抗體治療引發甲狀腺功能紊亂大約5%-10%，高於抗CTLA-4抗體（0-5%）。用抗PD-L1治療抗體也會導致甲狀腺功能障礙（0-5%）。在晚期進展的惡性腫瘤患者中常發生低T3綜合徵，應該加以區分。
ICI誘導的甲狀腺功能障礙分為甲狀腺毒症和甲狀腺功能減退症。大多數情況下，甲狀腺毒症發生在ICI給藥後的2-6周，這之後通常又發生甲狀腺功能減退症。有報道稱，對於抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和/或抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性患者甲狀腺功能障礙發病率更高。
症狀：1）ICI引起的甲狀腺毒症的症狀包括心悸、出汗、發燒、腹瀉、震顫、減肥或疲勞。
2）ICI引起的甲狀腺功能減退症的症狀包括全身疲勞、厭食、便祕、心動過緩或體重增加。
由ICI引起的甲狀腺毒症其血清TSH水平被抑制，血清FT4和/或FT3水平升高。抗TSH受體抗體很少陽性。由ICI引起的甲狀腺功能減退症中血清TSH水平升高，血清FT4和/或FT3水平降低。
在大多數由ICI引起的甲狀腺功能紊亂的病例中，甲狀腺超聲顯示甲狀腺瀰漫性腫大，甲狀腺內部血流量減少，內部回聲低，而甲狀腺閃爍掃描顯示同位素攝取減少，暗示破壞性甲狀腺炎。
治療：甲狀腺毒症治療使用β受體阻滯劑（例如普萘洛爾30mg /d）能有效緩解症狀。格雷夫斯病治療時需要考慮使用抗甲狀腺藥物。對於甲狀腺功能減退症使用左旋甲狀腺素藥物，初始劑量為25-50ug/d（老年人或心臟病患者12.5ug/d），根據血清TSH水平調整劑量。目前尚不清楚甲狀腺功能是否能恢復。高劑量糖皮質激素的有效性在甲狀腺功能障礙中的應用也尚不清楚。
ICIs藥物應該暫時停用，直到通過治療使患者一般條件穩定後再考慮使用。
甲狀旁腺功能減退症
雖然免疫檢查點抑制劑有可能誘發甲狀旁腺功能減退症，但是到目前為止報告的病例數很少，也沒有組織學證據表支持。有研究表明患者接受了抗PD-1抗體和/或抗CTLA-4抗體治療（單獨使用或聯合用藥）產生甲狀旁腺功能減退症，發生在藥物使用1-4個月後。因為血清鈣水平會受到晚期惡性腫瘤本身或治療手段的影響，因此血清鈣水平、PTH、25-OH-D、磷和鎂，以及尿鈣、尿鎂水平都需要測定，用於鑑別診斷。
症狀：由ICI誘導的甲狀旁腺功能減退症引起的急性低鈣血癥的症狀有神經肌肉症狀，四肢麻痺或手足抽搐。診斷基於血清PTH水平降低、低鈣血癥和高磷血癥。要注意由於ICIs導致的甲狀腺毒症引起的骨吸收增加可能掩蓋由甲狀旁腺功能減退引起的低鈣血癥。
治療：低鈣血癥患者需要緊急處理，靜脈給予葡萄糖酸鈣，可靜脈注射8.5％葡萄糖酸鈣（10-20mL），持續10-20分鐘，然後按照每小時2-4mL的速率給予。對於不需要緊急醫療處理的患者，可以先給予活性維生素D（例如阿法骨化醇1-3ug/d）。在慢性期，需要調整活性維生素D的使用劑量，來預防泌尿系統結石和腎功能不全，血清鈣水平應該保持在7.5-8.5mg/dl的範圍，尿鈣/肌酸酐比率＜0.3。在大多數情況下，這類患者不需要補充鈣劑。
ICIs藥物應該暫時停用，直到通過治療使患者一般條件穩定後再考慮使用。
1型糖尿病
由ICI誘導的1型糖尿病的發病率＜1％，相比抗CTLA-4抗體來說，抗PD-1抗體更容易誘發1型糖尿病。使用抗PD-1抗體誘發1型糖尿病的時間從13天到504天不等。因為β細胞功能受損往往是不可逆的，對於1型糖尿病的不恰當管理直接影響患者預後，因此儘早診斷出1型糖尿病並起始胰島素治療很重要。
症狀：ICI誘發的1型糖尿病的高血糖相關症狀有口渴、煩渴和多尿，此外，疲勞、意識障礙或因酮症或酮症酸中毒引起的昏迷。患者的血糖和尿糖升高，血糖可能高達55.6mmol/L，在一些患者中也可能較低，比如11.1-16.7mmol/L。血酮或者尿酮陽性，表明患者出現酮症或酮症酸中毒。糖化血紅蛋白水平也增加，相比血糖可能增幅較小，而血中和尿中的C-肽水平逐漸降低，抗GAD抗體通常是陰性的。
治療：ICI誘導產生的1型糖尿病必須開始胰島素治療。在酮症或酮症酸中毒的情況下，需要補液和靜脈補充胰島素。酮症或酮症酸中毒有所改善後，建議進行強化胰島素治療，皮下胰島素注射來維持血糖平衡。
1型糖尿病的診斷非常重要，因此開始使用ICI藥物時就需要測定患者血糖，每次複診都需要再次測量血糖。同時，醫生需要告訴患者糖尿病相關症狀，告訴患者這類藥物可能誘發1型糖尿病，如果出現口渴、多尿等症狀請及時就醫。不推薦給1型糖尿病患者使用糖皮質激素。如果患者因為其他不良反應需要使用高劑量糖皮質激素治療，需要仔細監測其血糖水平。
ICIs藥物應該暫時停用，直到通過治療使患者一般條件穩定後再考慮使用。
醫脈通編譯整理自：Hiroshi Arima, Shintaro Iwama, Hidefumi Inaba,et al. Management of immune-related adverse events in endocrine organs induced by immune checkpoint inhibitors: clinical guidelines of the Japan Endocrine Society[J]. Endocr J. 2019 Jun 25.