三代同堂的非小細胞肺癌ALK抑制劑，要如何選用？

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文丨JADE SNOW

來源丨醫學界腫瘤頻道

表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現開啟了非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向治療時代，亞洲人較高的EGFR突變率使我國肺癌患者從以吉非替尼為代表的EGFR TKI中獲得了非常好的生存收益。

隨著對基因的探索路程，陸續有ALK、ROS1、MET、RET等基因靶點被發現並研發針對該靶點的抗腫瘤靶向藥物，其中ALK基因重排發生率僅次於EGFR突變率，針對ALK基因重排的靶向藥也已經發展到了三代同堂的時代。

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ALK基因重排如何致癌？

約2%-7%的NSCLC患者體內存在間變淋巴瘤激酶（naplasticlymphoma kinase, A LK）基因融合，以ALK酪氨酸激酶區與5’末端棘皮動物微管結合蛋白（echinoderm microtubu le-associated protein-like 4, EML4）形成融合基因融合最為常見。融合基因的EML4（尤其是Basic區）具有強大的致癌活性，這種活性主要依靠EML4-A LK通過二聚化激活酪氨酸激酶，從而活化下游的JA K/STAT、PL3K/mToR及MAPK等多條通路導致細胞增殖與凋亡失控，發生癌變。

目前有4種不同方法來檢測A LK融合基因的表達，分別是逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）、免疫組化（IHC）、熒光原位雜交法（FISH）及第二代測序技術（NGS）。其中FISH法是美國國家綜合癌症網（NCCN）推薦的A LK融合基因檢測金標準。

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ALK抑制劑的一代先鋒

克唑替尼（Crizotinib）是治療ALK基因重排陽性的NSCLC中引入的第一個ALK抑制劑，它是一種ATP競爭性TKI，通過靶向抑制ALK信號通路，發揮抗癌作用。

III期臨床研究PROFI LE 1014比較了克唑替尼和含鉑兩藥方案對未經治療的NSCLC的治療效果。共招募343例患者進入，兩組中位無進展生存期（mPFS）為10.9個月和7.0個月，兩組總緩解率（ORR）分別為74%和45%。

在2017年歐洲腫瘤醫學會（ESMO）大會上，報道了PROFILE 1014再隨訪36個月後總生存期（OS）的數據，兩組中位OS分別為未達到（NR）和47.5個月，校正後的統計分析結果顯示，克唑替尼組的OS數據顯著改善，有可能超過5年。

針對東亞人群的PROFILE1029研究，得出兩組的mPFS為11.1個月和6.8個月，ORR分別為88%與46%，顯示亞裔人群使用克唑替尼一線治療獲益更多。

基於以上研究結果克唑替尼作為ALK陽性NSCLC患者一線治療的地位被奠定。

然而，仍有一些患者對克唑替尼治療無效，甚至一些最初有效的患者也會在12-13個月內出現耐藥。儘管發現了不同的耐藥機制，但大多數腫瘤對克唑替尼的耐藥仍依賴於ALK信號，它們對結構獨特且作用更強的第二代ALK抑制劑仍具有敏感性。

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ALK抑制劑的二代砥柱

目前上市的二代ALK抑制劑有三個，分別為2014年上市的塞瑞替尼（Ceritinib）、2015年上市的阿來替尼（Alectinib）以及2017年上市的布格替尼（Brigatinib）。

臨床前研究顯示，塞瑞替尼（Ceritinib）可以有效抑制克唑替尼治療後出現的ALK突變。2014年4月29日FDA基於一項名為ASCEND-2的研究成果批准塞瑞替尼用於治療ALK陽性經克唑替尼治療後進展或不能耐受的轉移性NSCLC。

該研究納入經1線至3線治療後進展的ALK陽性NSCLC患者，ORR為38. 6%（腦轉移患者ORR為33%），顱內ORR為45%；mPFS為5.7個月（腦轉移病例m PFS為5.4個月，無腦轉移病例m PFS為11. 3個月）。

到2017年5月26日，FDA又基於ASCEND-4的結果，快速批准了塞瑞替尼用於ALK陽性初治NSCLC的一線適應證（塞瑞替尼與化療組的mPFS分別為16.6個月與8.1個月）。

阿來替尼（Alectinib）同樣可抑制克唑替尼獲得性耐藥突變，包括L1196M、F1174L、R1275Q及C1156Y等通路，且不通過P-糖蛋白轉運，因此與克唑替尼相比，其在中樞神經系統中的濃度更高。

兩項臨床研究（NP28761和NP28673）納入了對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者，均給予阿來替尼治療，ORR分別為48%和50%，中位PFS分別為8.1個月和8.9個月，這兩項研究同樣證實了阿來替尼對中樞神經系統轉移的療效。

布格替尼（Brigatinib）是目前唯一的ALK、EGFR雙靶點抑制劑，對A LK的抑制作用是克唑替尼的12倍。尤其對A LK G1202R突變具有作用，少見的氫鍵受體賦予其高度選擇性的藥效。獲批上市主要基於A LTA研究，入組克唑替尼耐藥且未接受其他ALK抑制劑治療的ALK陽性晚期NSCLC，分為A組（90 mg/d）和B組（90 mg/d共7天，轉為180mg/d）。兩組OR R分別為51%與55%，mPFS為9.2個月與16.7個月，顯著優於塞瑞替尼（mPFS為5.7個月）和阿來替尼（mPFS為8.9個月）。

三款二代ALK抑制劑治療克唑替尼耐藥的NSCLC患者的療效是值得肯定的，且塞瑞替尼已經被批准用於一線治療ALK陽性NSCLC，而阿來替尼和布格替尼同樣進行著一線治療ALK陽性NSCLC的研究。ALK抑制劑的中流砥柱非二代莫屬。

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ALK抑制劑的三代新星

勞拉替尼（Lorlatinib）是強效ATP-競爭性ALK與ROS-1的雙重抑制劑，為目前唯一的三代ALK抑制劑。對已知的所有耐藥突變均有效（L1198F突變除外）。2017年4月28日，FDA 授予其治療既往接受ALK抑制劑治療進展ALK陽性NSCLC突破性藥物資格。2018年11月2日FDA批准其上市。

2017年ASCO大會，Shaw等人公佈了勞拉替尼治療既往接受過≥1次ALK抑制劑的NSCLC有效性的I期/II期研究的結果。對既往接受過ALK-TKI治療後耐藥（包括G1202R）患者，勞拉替尼ORR為46%，顱內ORR為42%，mPFS約9.6個月 。

2017年第18屆WCLC大會公佈了勞拉替尼對伴有腦轉移的ALK或ROS-1的NSCLC II期研究結果：接受克唑替尼±化療的ALK+患者，ORR為69%；接受克唑替尼之外ALK抑制劑±化療的ALK+患者，ORR為 33%；接受2-3種ALK抑制劑±化療ALK+患者，ORR為39%；表明Lorlatinib有強大臨床意義的顱內活性，且與既往治療線數無關。

三代同堂的ALK抑制劑極大豐富了ALK陽性NSCLC患者的用藥選擇，克唑替尼和塞瑞替尼已被批准用於一線治療，其他藥物是否可提升到一線尚待研究數據，目前尚不清楚特定的ALK-TKI使用序列是否會影響腫瘤的生物學特性及特定的耐藥機制。

加拿大學者根據目前所有公佈的ALK抑制劑臨床研究數據，總結出最佳的選擇順序如下：

初始治療（克唑替尼）→二線治療（阿來替尼或塞瑞替尼）→三線治療（布格替尼或勞拉替尼）→所有ALKTKI失效或無法獲得二/三線推薦的ALK TKI（培美曲塞+鉑類化療→培美曲塞維持化療）→免疫抑制劑（納武單抗或帕母單抗）。

另外，除了研發下一代更有效的ALK抑制劑克服耐藥之外，ALK-TKI與PD-1/PD-L1聯合也可能是克服耐藥的新舉措。期待相關臨床研究的出現

參考文獻

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[7]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210868s000lbl.pdf

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