文丨癌度醫學部

肺腺癌是一個有不少靶向藥物的癌種，如EGFR或ALK基因突變，有一代和三代靶向藥物，但如果是KRAS基因突變 ，那麼暫時還沒有靶向藥物可以用。

萬幸的是有PD-1為首的免疫藥物，如帕博利珠單抗（K藥）、納武利尤單抗（O藥）等，讓這部分患者對腫瘤有了新的辦法。

但是所有抗癌藥都會面臨耐藥的問題，PD-1也不例外。

目前我們對PD-1耐藥的機制還不是很清楚，今天癌度給大家分享兩個真實的案例報道，兩個KRAS基因突變的肺癌患者使用PD-1治療時，發生了亞型轉化，轉化成了小細胞肺癌，這種轉化導致了對PD-1藥物的耐藥性。

案例一

這是一名67歲的女性肺癌患者，重度吸菸，每年吸菸50包。

確診病情的時候患者已經發生了轉移，基因檢查為KRAS基因的G12C位點突變，這是一個很典型的激活突變。

當然有時候基於這個突變會推薦KRAS基因下游的MEK抑制劑，司美替尼或曲美替尼。但目前沒有大規模臨床試驗數據證實打擊MEK靶點，可以解決KRAS突變問題，也沒有基於這種機制的靶向藥物獲批。

患者一線治療選擇了使用標準化療，化療藥物為卡鉑和紫杉醇。

隨診後的19個月後出現病情進展，第一次出現病情進展後，她拒絕進行穿刺活檢，也就是不能獲得耐藥後的新的組織樣本進行做檢測。

患者使用免疫治療藥物納武利尤單抗進行治療，也就是O藥。在使用了O藥36個週期後，患者再次出現了廣泛的病情進展，出現有心包積液和胸腔積液。

對心包積液和胸腔積液做病理分型檢測發現小細胞肺癌成分，也就是在顯微鏡下觀察都是小細胞肺癌的癌細胞樣式，而且對心包積液和胸腔積液進行測序沒有發現KRAS基因突變。

但是發現TP53基因的S315S移碼突變，胸腔基因還有一個RB1剪切位點突變。很顯然，這個患者不再適合免疫治療了。

她開始接受卡鉑和依託泊苷治療，然後接受紫杉醇進行治療，有了比較明顯的治療效果。在轉化為小細胞肺癌之後又獲得了11個月的生存期。

案例二

我們再看第二個案例報道，這是一個75歲的老年女性肺腺癌患者，一年吸菸30包，確診病情時已經發生轉移。基因檢查確定為KRAS基因G12C突變。

患者一線治療使用卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗，治療效果非常明顯。但是在確診病情後的24個月出現病情進展。進行再次病理活檢，確診仍為肺腺癌。

她開始接受免疫治療，使用的是PD-1的O藥，也就是納武利尤單抗，總共治療了33個週期。

11個月後，患者出現了無症狀的病情進展，再次活檢證實非小細胞肺癌轉化為了小細胞肺癌。同時對病人使用外周血基因檢測，發現KRAS基因G12C突變仍然存在，頻率為19.47%，TP53基因的R273C突變頻率為0.55%，但是未檢測到RB1基因突變。患者開始使用了幾種治療措施的順序治療。

■ 卡鉑和依託泊苷治療小細胞肺癌成分。

■ PD-1抑制劑納武利尤單抗聯合CTLA-4抑制劑伊匹單抗，治療可能參與的肺腺癌成分。

■ 伊立替康單藥治療。

儘管轉化為了小細胞肺癌，患者通過及時的確診，明確耐藥原因，仍然獲得了16個月的生存期。

探討

非小細胞肺癌轉化為小細胞肺癌是耐藥的一個主要原因，EGFR基因突變的肺腺癌有5%-15%的機率會轉化為小細胞肺癌。而納武利尤單抗治療期間，肺腺癌向小細胞肺癌轉化的報道僅僅有一次。

這裡有兩種可能性，一個是在病人確診時就是肺腺癌和小細胞肺癌的混合型，如案例一，病人在PD-1治療期間丟失了KRAS基因的突變，小細胞肺癌可能是第二原發性的惡性腫瘤，也就是可能病人確診時是混合型的肺癌。

還有一種情況是，肺腺癌在治療中向小細胞肺癌轉化，在第二個案例中，發現了小細胞肺癌轉化後仍然還保留KRAS基因突變，這種情況多數是肺腺癌轉化為小細胞肺癌。

最後總結一下：

肺腺癌向小細胞肺癌的轉化可能是PD-1治療耐藥的一種機制，而且可能往往與TP53基因突變有關，當然這並不絕對。

癌度提醒大家：對於PD-1治療期間出現病情進展的情況，患者最好提取耐藥的組織樣本，重新進行病理診斷，看看是否有小細胞肺癌的成分，這不能僅僅通過血液基因檢測替代。比如第二個案例如果只使用血液基因測序，那麼是不能確定轉化為小細胞肺癌，更換依託泊苷和卡鉑化療的。

目前還不能確定PD-1治療期間，肺腺癌轉化為小細胞肺癌的概率，關於這方面的進展，歡迎關注癌度公眾號及時瞭解我們的最新報道。

癌度，陪伴您走好抗癌的每一步。

參考文獻：

Iams WT, et al. Small cell lung cancer transformation as a mechanism of resistance to PD-1 therapy in KRAS mutant lung adenocarcinoma: A report of two cases, Journal of Thoracic Oncology (2019).

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