肺癌精準醫學峰會
暨奧希替尼中國上市會報道（上）
2017 年5 月14 日，肺癌精準醫學峰會暨甲磺酸奧希替尼（商品名：泰瑞沙，下簡稱奧希替尼）中國上市會首場在鄭州舉行。廣東省人民醫院吳一龍教授作為主席宣佈會議正式開幕，並在致辭中指出，奧希替尼是一種不可逆的選擇性表皮生長因子受體（EGFR）突變酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能對EGFR T790M 突變引起的腫瘤耐藥產生抑制。
在今天的內容中，吳一龍教授、上海交通大學附屬胸科醫院陸舜教授、臺灣大學醫學院楊志新教授發表學術報告，回顧了奧希替尼的科研與臨床探索之路；南京軍區南京總醫院周曉軍教授、陸舜教授、廣東省人民醫院周清教授進一步就肺癌診療臨床實踐的優化策略進行探討。
會議開場儀式
EGFR的發現奠定了肺癌精準治療的基石
10年鉅變
肺癌精準
醫學之路
吳一龍教授指出，IDEAL1研究為EGFR-TKIs在肺癌患者中的應用提供了思路，研究結果中，日本亞組的客觀有效率（ORR）較非日本亞組患者更高，首次提示EGFR-TKI 療效與種族相關。但緊接而來的ISEL研究顯示，吉非替尼與安慰劑相比總人群生存期無顯著差異。研究者對此反思後發現，對未經選擇的患者進行TKI靶向治療效果並不顯著。INTEREST 研究則使靶向治療出現轉機，該研究顯示，對未經選擇的人群，吉非替尼的療效與標準化療相當，但生活質量更高，安全性更好。進一步分析發現，亞裔、腺癌、不吸菸、女性亞組患者的生存期較安慰劑顯著延長。
IPASS是首個通過選擇人群評價吉非替尼療效的研究，之後，日本兩項研究進一步印證了IPASS研究的結果：EGFR突變陽性是一類獨特的亞型，EGFR-TKI治療在這部分患者中的療效遠優於化療。吳一龍教授指出，隨著靶點的精確選擇，靶向治療帶來的生存獲益越來越顯著，吉非替尼用於EGFR突變患者的中位生存期已延長至36個月。眾多國內外指南推薦吉非替尼作為EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線藥物。
目前，EGFR 靶向藥物處於“ 三代同堂”的局面。LUX-Lung7 研究對比了一代和二代TKI的差異，結果顯示，二代TKI阿法替尼雖然中位無進展生存（PFS）顯著優於吉非替尼，但僅延長PFS 0.1 個月，臨床意義有限。TKI耐藥問題是臨床必須面對的問題，證據表明，三代TKI 奧希替尼為T790M突變引起的腫瘤耐藥患者帶來進一步生存獲益。
克服耐藥
奧希替尼研發
探索創新之路
數據顯示，約2/3EGFR-TKIs 獲得性耐藥由T790M 突變引發。陸舜教授指出，關於T790M 引起EGFR-TKIs耐藥的機制，目前有兩種假說。第一種，T790M 突變導致“看門”基因第790位氨基酸的蘇氨酸被甲硫氨酸取代，導致側鏈龐大，從而導致一代EGFR-TKIs 與EGFR 結合減少。第二種，T790M 突變增加了EGFR 的ATP 親和力，由於一代EGFR-TKIs與ATP競爭性結合EGFR激酶結合位點，ATP親和力增加意味著EGFR-TKIs的表觀效力降低。二代EGFR-TKIs 靶向T790M 的研究未取得顯著結果，但研究顯示三代TKIs 可靶向EGFR 突變和EGFR T790M突變。
陸舜教授指出，奧希替尼作為三代、不可逆的EGFR-TKI，研究證實可用於治療晚期轉移性、T790M突變陽性的NSCLC 患者。該藥對胰島素受體（IR）/胰島素樣生長因子受體（IGFR）親和力低，能有效避免IGFR之間相互作用誘導的不良反應，對EGFR敏感和T790M突變具有顯著的抑制作用，同時最大限度地減少對EGFR野生型的抑制，從而不良反應更少。
經過研究者們不懈的努力，自2013 年AURA Ⅰ期研究開始至今，奧希替尼終於脫穎而出，成為首個被批准用於晚期/轉移性T790M突變陽性NSCLC患者的三代EGFR-TKI。基於Ⅰ期、Ⅱ期研究的結果，奧希替尼獲得了美國食品藥品管理局（FDA）的加速批准。後續繼續開展了Ⅲ 期AURA3研究，結果充分驗證奧希替尼的療效與安全性。現其已經在47個國家和地區被批准上市。
開啟未來
AURA研究深刻
改變臨床實踐
楊志新教授表示，AURA系列研究奠定了奧希替尼耐藥後標準治療的地位。AURA Pooled Ⅱ期研究顯示，對EGFR TKI治療進展的EGFR T790M突變陽性的轉移性NSCLC患者，奧希替尼的ORR為66%，疾病控制率（DCR）為91%，顯著延長患者生存，且不良事件可控。
AURA17為中國註冊的Ⅱ期研究，旨在評估奧希替尼用於東亞人群中既往EGFR-TKI進展或化療進展後的EGFR T790M患者的療效和安全性，取得了與AURAⅡ期一致的結果。基於AURA17研究數據，2017年3月奧希替尼獲國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准上市。同期，AURA3 Ⅲ期臨床研究發表，該研究納入局部晚期或轉移性NSCLC一線EGFR-TKI 治療後進展，確認一線EGFR-TKI治療後EGFR-T790M 突變的患者，結果顯示，奧希替尼較化療顯著延長PFS（10.1個月對4.4個月），顯著降低疾病進展風險70%，ORR顯著優於化療（71% 對31%）。在所有亞組中均觀察到奧希替尼的患者獲益，且在亞裔、EGFR-TKI研究開始前敏感突變狀態為Exon19敲除、中樞神經系統（CNS）轉移的患者中獲益更明顯。此外，奧希替尼相關3級以上不良反應發生率均低於1%，有更好的安全性。楊志新教授總結道，對於一線EGFR-TKI治療後進展的T790M 陽性的NSCLC患者，奧希替尼是新的標準治療方案。
優化EGFR靶向藥物應用中的臨床實踐
注重檢測
EGFR T790M
突變檢測進展
周曉軍教授對EGFRT790M突變檢測的現狀及面臨的挑戰做了介紹。他指出，檢測T790M 狀態對於指導三代TKI 治療非常重要。美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦，腺癌、大細胞癌、組織學類型無法確定的NSCLC應進行EGFR突變檢測；疾病進展後應進行T790M 突變檢測，檢測方法主要包括組織檢測和血液檢測。數據顯示，組織檢測T790M 陽性率為57%~62%，為指南推薦的金標準，可觀察組織形態學、診斷分型、評估腫瘤細胞比例。血液T790M檢測靈敏度為組織檢測的51%，假陰性率較高。周曉軍教授指出，Cobas、擴增受阻突變系統（ARMS）、數字聚合酶鏈式反應（PCR）和高通量測序（NGS）等技術平臺在組織和血漿檢測中均有應用，T790M檢測應使用高靈敏度的平臺。此外，T790M檢測應組織活檢、細胞學、血液、尿液標本互補應用，以提高準確性。AURA3研究顯示，血檢T790M 陽性和組織檢測T790M陽性的患者從奧希替尼的治療中獲益相似，但血漿T790M檢測陰性者，推薦再次接受組織檢測以避免假陰性的發生。
關於未來方向，周曉軍教授指出，首先，應對分子學耐藥的閾值進一步探索，以明確何時應從治療轉向預防耐藥。此外，探索三代EGFR-TKI 的耐藥機制也十分必要，動態、定量和多基因、多樣本同步檢測有助於發現三代EGFR-TKI 的耐藥機制。
落實臨床
T790M耐藥患者
如何優化臨床實踐
陸舜教授指出，目前一線EGFR-TKI 治療後進展伴T790M陽性NSCLC患者，奧希替尼是新的標準治療。那麼，明確如何優化T790M 耐藥患者的診療，對臨床實踐具有重要意義。首先，應明確對T790M耐藥患者進行干預的時機。干預時機從早到晚可分為：分子耐藥、影像學耐藥、臨床耐藥階段。目前，NCCN指南推薦無症狀或局部進展患者可繼續使用一代TKI 或局部治療。IMPRESS 研究顯示，對EGFR 突變耐藥後進展的患者，化療基礎上繼續使用一代EGFR-TKI 並無顯著獲益，且T790M 突變狀態還會影響PFS。在AURA3 Ⅲ期臨床研究已經明確奧希替尼治療T790M突變患者的療效和安全性的情況下，在臨床耐藥階段再幹預可能已經不合適。陸舜教授指出，影像學耐藥階段是目前較為合適的干預時機。至於分子耐藥階段時就進行干預的獲益，尚在探索之中。
除耐藥干預時機，檢測標本的選擇也很重要。研究顯示，血液與組織檢測T790M對於奧希替尼具有相似的療效預測作用。NCCN指南推薦：如組織不能獲取，可使用血液標本檢測T790M，如血液檢測T790M陰性，則再嘗試組織檢測。常見的檢測方法有多種，循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測中數字PCR及NGS具有較高敏感度。關於三代TKI 耐藥後如何處理的問題，陸教授指出，這需要充分整合臨床耐藥模式和耐藥分子機制，尚需進一步探索。
特殊關注
奧希替尼治療
腦轉移探索
周清教授指出，靶向藥物用於腦轉移的患者經歷了三個時代。在1.0時代，BRAIN研究顯示，一代TKI對EGFR突變陽性的多發性腦轉移患者，顯著延長顱內無進展生存（iPFS），療效和安全性均優於全腦放療。該階段，EGFR-TKI成為EGFR突變陽性患者的治療新標準。在2.0時代，LUX-Lung3和LUX-Lung 6研究的腦轉移亞組分析顯示，二代EGFR-TKI較化療顯著延長患者PFS。該階段，EGFR-TKI靶向治療的療效得到再次驗證。奧希替尼的出現表明腦轉移靶向治療進入3.0時代。AURA擴展隊列和AURA2研究的彙總分析顯示，三代EGFR-TKI（奧希替尼）治療一代/二代TKI耐藥的患者，CNS ORR為54%，DCR為92%，82%的患者在6 周內出現緩解。AURA3 Ⅲ期研究提示，奧希替尼顯著延長T790M突變腦轉移患者的PFS，是化療的2倍（8.5個月對4.2個月），降低疾病進展風險68%。同時，奧希替尼更有效控制新病灶，尤其是腦轉移病灶。
周清教授分享了兩例病例，其中一位為2009年診斷為晚期NSCLC的老年男性患者，既往接受7次治療，包括厄洛替尼（二線）和阿法替尼（七線）。2014年6月疾病進展，出現腦轉移，檢測T790M陽性，8月開始給予奧希替尼80 mg QD治療，9月影像學檢查顯示，顱內病灶縮小，PFS>8個月。周教授表示，靶向治療顯著改善了肺癌腦轉移患者的生存，但仍有很多問題需要進一步探索，如更佳治療時機、聯合用藥模式等。
在明天的內容中，我們將繼續介紹上市會專家訪談的精彩片段，敬請關注！
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