蛋白質聚集的例證。通過初始初級成核步驟然後伸長形成聚集體。一旦達到臨界濃度的聚集體，二次成核引入正反饋循環，導致聚集體濃度呈指數增長。圖片來源：L Mahadevan / Harvard SEAS
蛋白質聚集 - 其中錯誤摺疊的蛋白質聚集在一起形成大的原纖維 - 已經涉及許多疾病，包括阿爾茨海默氏症，帕金森氏症和II型糖尿病。雖然這些原纖維在疾病中的確切作用尚未完全瞭解，但目前許多針對阿爾茨海默氏症和帕金森症等疾病的治療方法都是針對聚集過程。然而，找到這些藥物的正確治療方案，這些藥物在大劑量下可能是有毒的，具有挑戰性。
最近，來自哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院（SEAS）的研究人員開發了一個模型，以更好地瞭解藥物如何抑制蛋白質原纖維的生長，為制定更有效的靶向蛋白質聚集疾病的策略提供指導。研究人員發現，不同的藥物針對蛋白質聚集的不同階段，其給藥時間在抑制原纖維生長中起著關鍵作用。
“我們的研究強調了解蛋白質錯誤摺疊的化學動力學，藥物抑制蛋白質聚集的機制以及給藥時間之間的關係的重要性，”Lla Mahadevan，Lola England de Valpine應用數學教授，哈佛大學的有機與進化生物學和物理學。“這種理解可能對預防病理性蛋白質聚集的干預方案具有重要意義。”
蛋白質聚集涉及許多步驟，從所謂的初級成核開始，其中錯誤摺疊的蛋白質連接在一起形成原纖維，然後原纖維伸長。一旦形成臨界數量的原纖維，由於稱為二次成核的過程，聚集加速，導致指數生長。與纖維形成相關的第一步非常緩慢，通常需要幾十年，這可以解釋為什麼阿爾茨海默氏症經常影響他們晚年的人。然而，一旦形成第一個原纖維，疾病就會非常迅速地發展。
利用控制理論中的數學方法，結合蛋白質聚集的物理學，研究人員對如何以及何時使用藥物進行干預進行了理論預測。
為了測試他們的結果，研究人員研究了先前發表的關於藥物在模型生物體中的功效的數據，圓形蠕蟲，秀麗隱杆線蟲，其中可以觸發澱粉樣蛋白b的形成，澱粉樣蛋白b是與阿爾茨海默病相關的錯誤摺疊蛋白質。其處理使用兩種抑制澱粉樣蛋白b形成的化合物：貝沙羅汀和DesAb29-35。
研究人員發現，藥物療效取決於化合物是否抑制初級成核或二次成核。例如，貝沙羅汀選擇性地抑制在疾病早期發生的初級成核，而DesAb29-36抑制後來發生的二次成核。
在沒有藥物的情況下，澱粉樣蛋白-b聚集導致蠕蟲癱瘓。當Bexarotene在幼蟲階段發病時，公佈的數據顯示蠕蟲的移動性有顯著恢復。數據還顯示DesAb29-36在疾病進展後期給藥時更有效。
“通過結合兩個不同領域的眾所周知的概念，蛋白質聚集的動力學和最佳控制理論，我們將分子尺度現象與宏觀尺度策略聯繫起來，與真實的實際問題相關，”Mahadevan說。
“我們的方法借鑑了對聚合過程的詳細瞭解，並利用這種理解來設計合理的潛在策略，這是獨一無二的，”哈佛大學博士後研究員Thomas CT Michaels表示，該研究的共同第一作者Christoph Weber他是哈佛大學的博士後研究員，現在是德國德累斯頓馬克斯普朗克複雜物理系統研究所的初級組長。“它將允許人們在藥物發現和藥物篩選水平的最佳條件下測試不同化合物對聚集的功效。從這些最佳條件，可以推斷出試驗的最佳條件。因此，從這個意義上說，我們的工作可以幫助種子潛在的試驗。“該研究發表在“ 美國國家科學院院刊”上。#清風計劃#
蛋白質聚集的例證。通過初始初級成核步驟然後伸長形成聚集體。一旦達到臨界濃度的聚集體，二次成核引入正反饋循環，導致聚集體濃度呈指數增長。圖片來源：L Mahadevan / Harvard SEAS
蛋白質聚集 - 其中錯誤摺疊的蛋白質聚集在一起形成大的原纖維 - 已經涉及許多疾病，包括阿爾茨海默氏症，帕金森氏症和II型糖尿病。雖然這些原纖維在疾病中的確切作用尚未完全瞭解，但目前許多針對阿爾茨海默氏症和帕金森症等疾病的治療方法都是針對聚集過程。然而，找到這些藥物的正確治療方案，這些藥物在大劑量下可能是有毒的，具有挑戰性。
最近，來自哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院（SEAS）的研究人員開發了一個模型，以更好地瞭解藥物如何抑制蛋白質原纖維的生長，為制定更有效的靶向蛋白質聚集疾病的策略提供指導。研究人員發現，不同的藥物針對蛋白質聚集的不同階段，其給藥時間在抑制原纖維生長中起著關鍵作用。
“我們的研究強調了解蛋白質錯誤摺疊的化學動力學，藥物抑制蛋白質聚集的機制以及給藥時間之間的關係的重要性，”Lla Mahadevan，Lola England de Valpine應用數學教授，哈佛大學的有機與進化生物學和物理學。“這種理解可能對預防病理性蛋白質聚集的干預方案具有重要意義。”
蛋白質聚集涉及許多步驟，從所謂的初級成核開始，其中錯誤摺疊的蛋白質連接在一起形成原纖維，然後原纖維伸長。一旦形成臨界數量的原纖維，由於稱為二次成核的過程，聚集加速，導致指數生長。與纖維形成相關的第一步非常緩慢，通常需要幾十年，這可以解釋為什麼阿爾茨海默氏症經常影響他們晚年的人。然而，一旦形成第一個原纖維，疾病就會非常迅速地發展。
利用控制理論中的數學方法，結合蛋白質聚集的物理學，研究人員對如何以及何時使用藥物進行干預進行了理論預測。
為了測試他們的結果，研究人員研究了先前發表的關於藥物在模型生物體中的功效的數據，圓形蠕蟲，秀麗隱杆線蟲，其中可以觸發澱粉樣蛋白b的形成，澱粉樣蛋白b是與阿爾茨海默病相關的錯誤摺疊蛋白質。其處理使用兩種抑制澱粉樣蛋白b形成的化合物：貝沙羅汀和DesAb29-35。
研究人員發現，藥物療效取決於化合物是否抑制初級成核或二次成核。例如，貝沙羅汀選擇性地抑制在疾病早期發生的初級成核，而DesAb29-36抑制後來發生的二次成核。
在沒有藥物的情況下，澱粉樣蛋白-b聚集導致蠕蟲癱瘓。當Bexarotene在幼蟲階段發病時，公佈的數據顯示蠕蟲的移動性有顯著恢復。數據還顯示DesAb29-36在疾病進展後期給藥時更有效。
“通過結合兩個不同領域的眾所周知的概念，蛋白質聚集的動力學和最佳控制理論，我們將分子尺度現象與宏觀尺度策略聯繫起來，與真實的實際問題相關，”Mahadevan說。
“我們的方法借鑑了對聚合過程的詳細瞭解，並利用這種理解來設計合理的潛在策略，這是獨一無二的，”哈佛大學博士後研究員Thomas CT Michaels表示，該研究的共同第一作者Christoph Weber他是哈佛大學的博士後研究員，現在是德國德累斯頓馬克斯普朗克複雜物理系統研究所的初級組長。“它將允許人們在藥物發現和藥物篩選水平的最佳條件下測試不同化合物對聚集的功效。從這些最佳條件，可以推斷出試驗的最佳條件。因此，從這個意義上說，我們的工作可以幫助種子潛在的試驗。“該研究發表在“ 美國國家科學院院刊”上。#清風計劃#
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