LEOPARD綜合徵（上）

• 非心血管藥物的心臟毒性

作者：杭霏 樊朝美

文章來源：中華心血管病雜誌,2016,44( 12 )

LEOPARD綜合徵是一種罕見的、可累及全身多系統的常染色體顯性遺傳病，主要臨床表現有全身多發雀斑樣痣、頭面部畸形、心血管系統異常、生長髮育遲緩、生殖器畸形及感音神經性耳聾等。

PTPN11基因突變是LEOPARD綜合徵的主要病因。絕大多數患者合併心血管系統異常，尤以肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)最為多見，故該病逐漸受到心血管專科醫師的重視。

本文對LEOPARD綜合徵及其研究進展做一介紹。

一、疾病命名和流行病學

1936年，Zeisler和Becker首次報道了一位時年24歲全身多發雀斑樣痣的女性患者，該患者自幼年至青春期，全身雀斑樣痣逐漸增加，並有瞳距過寬、下頜前凸、雞胸等臨床表現。

此後，又陸續有學者報道了類似病例。Gorlin等初步歸納總結了此類患者的臨床特點，發現他們普遍具有全身皮膚多發雀斑樣痣(lentigines)、心電圖傳導異常(ECG conduction abnormalities)、瞳距過寬(ocular hypertelorism)、肺動脈狹窄(pulmonic stenosis)、生殖器異常(abnormal genitalia)、生長髮育遲緩(retardation of growth)及感音神經性耳聾(sensorineural deafness)等症狀，據此將該病命名為LEOPARD綜合徵。

鑑於LEOPARD綜合徵和努南綜合徵(Noonan syndrome，NS)發病機制相似，臨床症狀高度重疊，亦有學者將LEOPARD綜合徵稱為多發雀斑樣痣型努南綜合徵(Noonan syndrome with multiple lentigines, NSML)。

由於LEOPARD綜合徵是一種相對罕見的疾病，缺乏相關的大規模流行病學調查資料，亦無國際大樣本多中心的臨床研究，關於其發病率學術界尚未形成統一認識。截止到2008年，各類文獻共報道了LEOPARD綜合徵200餘例。

二、病因和發病機制

LEOPARD綜合徵是一種常染色體顯性遺傳病，亦有個別患者為新發突變致病。90%的病因為位於12q24.1染色體上的PTPN11基因錯義突變，導致其編碼的含有Src同源結構域2的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology-2 domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2，SHP2)功能減低。

SHP2在多條細胞信號通路的調控中發揮著重要作用，如在Ras-絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信號通路中，SHP2可作為生長因子受體結合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2，GRB2)/SOS(son of sevenless)複合體的停靠蛋白而促進SOS的募集，還可使部分對Ras-MAPK通路起負性調控作用的蛋白脫磷酸而失活，從而促進Ras-MAPK信號通路的傳導；此外，SHP2還可通過其脫磷酸作用，減弱磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)的P85亞基與受體酪氨酸激酶的結合能力，從而降低PI3K的募集和活化，抑制PI3K信號通路的傳導。

如SHP2功能減低，會導致上述信號通路調控紊亂，進而影響細胞的正常生長、發育、分化和凋亡而致病。目前，已發現11種位於PTPN11基因上並可導致LEOPARD綜合徵的錯義突變，尤以Tyr279Cys和Thr468Met兩處突變最為常見。

少部分LEOPARD綜合徵患者未發現PTPN11基因突變，對這些患者的基因測序結果表明，部分為RAF1、BRAF、MAP2K1基因突變，而這些基因所編碼的蛋白均在Ras-MAPK信號通路中發揮著重要的調控作用。

約5%的LEOPARD綜合徵患者未發現上述基因突變，具體原因不明，第2代高通量基因測序可能為明確此類患者的病因提供更多的信息。

三、病理學特點

對LEOPARD綜合徵病理學特點進行探索的研究相對較少。Motegi等在鏡下觀察了LEOPARD綜合徵患者雀斑樣痣組織，見其主要成分為深部表皮及真皮中累積的黑色素、黑素小體以及生黑色素細胞。

Marin等通過誘導PTPN11基因突變，成功建立了合併HCM的LEOPARD綜合徵小鼠模型，觀察其心肌組織學特點，結果表明HE染色及電鏡下均可見心肌細胞肥大、排列紊亂，且心肌細胞間隙可見炎性細胞浸潤。

Hahn等研究了一例罹患快速進展型HCM並行心臟移植術的LEOPARD綜合徵患兒病變心臟，可見廣泛雙心室肥厚、心內膜增厚、心室腔變小，組織學檢查鏡下可見顯著血管周圍纖維化、心肌小動脈內膜增厚，結合蛋白染色及電鏡檢查提示心肌纖維和Z帶排列紊亂。

從現有文獻報道來看，LEOPARD綜合徵患者HCM病理學特點和普通HCM並無明顯差異，仍有待進一步研究以明確。

四、臨床表現

內容詳見下文

五、診斷

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六、鑑別診斷

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七、隨訪治療和管理

內容詳見下文

參考文獻【略】

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