分子靶向治療，已經紅火了二十多年：
- 針對費城染色體的格列衛，讓原本5年生存率低於5%的慢性髓系白血病變成了一個10年生存率突破80%的慢性病；
- 一代、二代、三代靶向藥層出不窮，讓EGFR、ALK突變的晚期肺癌患者，生存期記錄不斷刷新；
- EGFR單抗、VEGFR單抗，雙雄逐鹿，在晚期腸癌的診治中，譜寫了可歌可泣的新篇章……
這些基於零星的、簡單的、主要是致癌基因突變/融合設計的分子靶向藥物，讓全球晚期癌症的5年生存率提高了十到十五個百分點（下圖展示了過去50年裡，每個十年，歐美國家癌症生存率的穩步提升）。
然而，依然有不少晚期病友在接受一線、二線、三線治療後，面臨無藥可治的尷尬局面。對於這些標準治療失敗、無藥可治的病友，接下來該怎麼辦？
近年來，隨著世界各國對精準醫學的大力推動以及醫學技術、新藥研發的進步，世界頂尖癌症防治機構開展了眾多“籃子試驗”。
所謂“籃子試驗”，就是不按照癌症的部位，而是根據腫瘤的分子特徵（基因突變、基因擴增、信號通路活化、蛋白高表達等）來匹配最合適的治療，這些治療所涉及的藥物可能還沒有上市，尚屬於臨床試驗階段；或者這些藥物在別的癌症中已經上市，但是尚未批准用於另外一種癌症（超說明書、超適應症用藥）。
舉一個具體的例子：達拉菲尼+曲美替尼原本只是批准用於BRAF突變的惡性黑色素瘤，如果開展一個大型臨床試驗，嘗試給各種各樣的（比如肺癌、胃癌、膽管癌、腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌等）只要有BRAF突變的病友都試一試達拉菲尼+曲美替尼，這樣的理念就是“籃子試驗”。
最近，在權威的《Nature Medicine》雜誌發佈了一個國際多中心合作的大型“籃子試驗”的臨床結果，數據振奮人心。
目前，大多數的分子靶向藥是否適合用，區別的標準都是是否攜帶特定的基因突變。易瑞沙、特羅凱、凱美納、阿法替尼、達克替尼、奧希替尼對應的是EGFR基因突變；維羅非尼、達拉菲尼+曲美替尼對應的是BRAF突變；克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼對應的是ALK突變……
但是，另外一部分癌症，之所以發生，並不是由於特定的、簡單的基因突變驅動的，而是由於特定的信號通路異常激活導致的，信號通路異常激活的重要表現就是其中重要的基因表達量發生了改變——這些基因本身並沒有突變。
也就是說，除了檢測基因突變之外，檢測基因表達量的高低也有可能幫助患者找到合適的治療藥物。基於此，由美國、法國、西班牙等多國頂尖癌症中心的專家參與，美國加利福尼亞大學的Razelle Kurzrock教授總負責的大型籃子試驗（WINTHER研究）近期公佈了數據。
這項研究一共治療了107名晚期無藥可治的癌症病友，其中69名患者根據傳統的基因突變情況推薦最佳治療，另外38名患者根據基因表達情況推薦最佳治療。前一組，腫瘤完全緩解+部分緩解+疾病穩定超過半年（這三類病人統稱為臨床獲益）的病人，比例是23.4%；後一組臨床獲益率是31.6%。給大家分享3個實際的案例：
第一個病人是，EGFR突變的晚期肺癌，接受了第一代靶向藥耐藥，且攜帶有T790M突變。但是，當時AZD9291（奧希替尼）還沒有上市，患者無法獲得第三代靶向藥；專家們根據信號通路激活情況，以及體外動物試驗數據，推薦了阿法替尼+愛必妥，治療後腫瘤完全消失。
第二個病人，是一個標準治療失敗的晚期腸癌患者，這個病人當時已經上市的靶向藥、化療藥都嘗試過了。基因檢測發現MSH6突變，導致了DNA錯配修復缺陷，因此主管專家推薦試一試PD-1抗體（病人是2015年年初用藥的，當時PD-1抗體尚未批准用於MSI的腸癌，這項批文是2017年5月才批准），用藥後疾病明顯緩解，療效維持時間已經超過3年。
第三個病人，是一個難治性小腸神經內分泌癌患者，做過多次手術，嘗試過奧曲肽、阿昔替尼等多種治療，疾病依然進展，多發肝臟轉移。基因檢測未發現任何突變，基因表達發現AKT2和AKT3表達提高，因此醫生推薦了依維莫司，腫瘤明顯縮小，療效保持時間已超過3年。
綜上所述，未來的精準醫學2.0時代，腫瘤患者不僅僅要關注基因突變的檢測，同樣重要的是基因表達數據的解讀。基因沒有突變，但是表達量發生了改變，導致腫瘤相關的信號通路異常活化，也是重要的致癌因素。根據這個因素，來選擇最合適的分子靶向藥，可以為部分無藥可治的病友，提供一線新的生機。
注意：由於臨床樣本有限，本文僅供專業人士解讀！
參考文獻
1. Genomicand transcriptomic profiling expands precision cancer medicine: the WINTHERtrial. Nat Med. 2019. doi: 10.1038/s41591-019-0424-4
2. TranscriptomicProfiling of the Tumor Microenvironment Reveals Distinct Subgroups of ClearCell Renal Cell Cancer: Data from a Randomized Phase III Trial.CancerDiscov. 2019 Apr;9(4):510-525.
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