一直以來，晚期肝膽腫瘤（肝細胞癌/膽道癌）都沒有一款真正意義上的“靶向治療”藥物。原因也很簡單，沒有“靶”自然也就沒有“靶向治療”。

靶點的缺失，讓晚期肝細胞癌和膽道癌患者更多依賴抗血管生成藥物來進行治療，如多靶點抑制劑索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼以及卡博替尼等。這些藥物不需要進行任何檢測就可以使用。但真正意義上的靶向治療需要找到與腫瘤發生發展密切相關的基因突變或蛋白改變，有針對性地抑制，以達到抗腫瘤的作用。

肝膽腫瘤中的FGF/FGFR通路

成纖維細胞生長因子(FGFs)通過作用於其受體——成纖維細胞生長因子受體（FGFRs），在許多生理過程中發揮重要作用，如胚胎形成、血管生成、損傷修復等。近年來，不少研究表明FGFR對某些癌症的發生發展的至關重要。在人體內，FGF/FGFR通路的異常激活可以使腫瘤細胞以生長信號“自給自足”的方式維持生長，促進細胞增殖、上皮間質轉化和血管生成，並推動腫瘤細胞的侵襲、轉移和對治療的耐受。這些研究結果使得FGFRs成為越來越具有吸引力的癌症治療新靶點。

在肝細胞癌中，FGF19-FGFR4信號通路異常是引發癌症的一個重要因素。FGF19通過與受體FGFR4結合，能夠調節膽酸合成和肝細胞增殖。在小鼠模型上的實驗結果表明，FGF19過表達會導致肝癌的產生。因此，FGF19-FGFR4信號通路被認為是一個治療肝細胞癌的潛在靶點。值得一提的是，臨床上約有15%~30%的肝細胞癌患者表現為FGF19表達量增加。

在膽道癌中，導致FGF/FGFR信號通路異常激活的原因更多是FGFR融合突變。據報道，膽道癌中有13%~20%的患者攜帶FGFR2融合突變。這些患者很有可能對FGFR抑制治療敏感。

FGFR抑制劑在肝膽腫瘤中的應用

就目前而言，針對FGF/FGFR通路的靶向藥物幾乎都是FGFR抑制劑。但是用於肝細胞癌或者膽道癌的FGFR抑制劑會有一些差異。

對肝細胞癌而言，FGF19/FGFR4通路與癌症發生發展關係密切。因此，FGFR抑制劑的發展方向是FGFR4的特異性抑制。從最早的多靶點抑制劑（Multi-kinase inhibitors）到全FGFR抑制劑（Pan-FGFR inhibitors）再到選擇性的FGFR4抑制劑（Selective FGFR4 inhibitors）。

最新的FGFR4選擇性抑制劑代表藥物如BLU-554。根據其在國際肝癌大會上公佈的數據，77例經標準治療失敗的、FGF19高表達的晚期肝細胞癌患者接受BLU-554治療後，客觀緩解率為16%，其中包括一名患者腫瘤完全緩解；有49%的患者出現了不同程度的腫瘤縮小，疾病控制率為68%。

鑑於研究中患者是經既往治療失敗的：80%的患者接受過至少一種抗血管生成藥物治療（索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼等）；23%的患者已經接受過PD-1抗體等免疫治療；91%的患者已經接受過多種形式的全身治療。BLU-554能在這種情況下仍舊具有可觀的緩解率和疾病控制率，顯示了FGFR4作為肝癌靶向治療新靶點的潛力。

基於良好的前期數據，BLU-554正在中國開展治療晚期肝細胞癌的1期臨床試驗。

另一方面，膽道癌與肝細胞癌不同，不單純依賴FGF19-FGFR4刺激腫瘤生長，通常是FGFR基因融合導致了FGFR受體功能異常。因此，應用於膽道癌的FGFR抑制劑應該是全FGFR抑制劑，代表藥物是諾華研發的BGJ398和Roivant Sciences公司研發的Derazantinib（ARQ 087）。

2018年12月，BGJ398的2期臨床研究結果率先公佈，明確了BGJ398對膽管癌患者的治療效果。詳細數據請參考膽道癌沒有被遺忘，2018年在研藥物最新進展。

總而言之，未來會有越來越多靶向FGF/FGFR通路的藥物問世，利用全新作用機制進行的靶向治療將有力彌補肝膽腫瘤原有抗血管生成藥物治療失敗後的空白。然而需要提醒的是，當下距離FGFR抑制劑藥物廣泛應用於臨床還有相當長一段時間，如果認可FGFR抑制劑治療肝膽腫瘤的價值，患者完全可以親身參加到臨床試驗中去，提前得到治療。

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