半個多世紀以來，維生素K拮抗劑華法林一直是用於長期治療的口服抗凝藥物，但是，由於華法林存在著安全治療窗口窄、藥物相互作用多等缺陷，限制了其應用。近年來，新型口服抗凝藥物的出現，使抗凝治療得到了極大進步。本文主要對新型口服抗凝藥物的使用做簡要介紹。
華法林——讓我歡喜 讓我憂
房顫患者腦卒中 年發生率為5%-6%，儘管華法林可減少血栓栓塞風險68%，但華法林應用卻非常不盡如人意。
華法林確實是個好藥，前提是必須用好，用不好就是毒藥。華法林不好用，導致很多醫生不敢用、不會用或者用不好；而且，患者不願意用，就算用了也難以堅持，以至於大部分該用華法林抗凝的患者都沒有使用。很多患者沒有用，或者自行減量，或者停用華法林，原因主要還是害怕出血，嫌麻煩失去耐心，時間長了出現鬆懈和僥倖心理。
因艾森豪威爾總統突發心肌梗死，使用華法林進行抗凝治療，讓華法林從一個高效滅鼠藥完成“華麗轉身”，變為口服抗凝藥。而且，直到2004年新型口服抗凝藥出現以前這段時間內，華法林一直是唯一的口服抗凝藥物，半個多世紀以來挽救了無數患者的生命。
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有關華法林的神話、佳話久傳不絕。但老鼠藥畢竟是老鼠藥，在人身上用不好，老鼠藥的本性就要暴露出來了。
新型口服抗凝藥——抗凝患者的大驚喜
1. 新型口服抗凝藥問世
2004年，世界上第一個新型口服抗凝藥希美加群問世。早期研究顯示，希美加群用於VTE預防和非瓣膜病性房顫患者效果良好，但隨著證據積累發現肝毒性不能接受，於2006年撤出市場。
2008年，希美加群的同類藥物，口服的直接凝血酶抑制劑（因子IIa抑制劑）達比加群正式上市，開啟了抗凝治療的新時代。也是在2008年，另外一類新型口服抗凝藥物，口服的直接因子Xa抑制劑利伐沙班進入臨床研究。從此，抗凝治療進入三類口服抗凝藥物共存的新時代。
如果說2004年之前是華法林的時代，那麼，從2008年開始，抗凝進入了後華法林時代（圖1）。
圖1抗凝藥物發展歷程
最早，新型口服抗凝藥的英文名字縮寫是NOAC（Novel oral anticoagulant或者New oral anticoagulant），到2018年14年已經過去了，科技日新月異，新藥不新出現，新的內涵非維生素K口服抗凝藥（Non-vitamin K oral anticoagulant）也被賦予NOAC。另外，也有學會和學者將此類藥物（NOAC）稱為直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant,DOAC).
華法林是多靶點（II、VII、IX、X）非選擇性口服抗凝藥物，既作用於凝血瀑布反應上游的凝血因子（VII、IX和X）抑制凝血酶產生，同時也能抑制II因子活化和獲得活性。華法林同肝素一樣，針對凝血瀑布反應是“層層設防，五關六將”（圖2）。
利伐沙班作用於內源和外源性凝血反應的共同通路——因子Xa，每滅活一個Xa，就可以少產生1000個分子的IIa。因此，利伐沙班可以高效抑制凝血酶（IIa）的產生，利伐沙班是“一夫當關，萬夫莫開”（圖2）。
達比加群作用於凝血瀑布反應的最後一個環節，直接滅活已經產生了的凝血酶（IIa），其作用就像是“誘敵深入，聚而殲之”（圖2）。
圖1抗凝藥物發展歷程
最早，新型口服抗凝藥的英文名字縮寫是NOAC（Novel oral anticoagulant或者New oral anticoagulant），到2018年14年已經過去了，科技日新月異，新藥不新出現，新的內涵非維生素K口服抗凝藥（Non-vitamin K oral anticoagulant）也被賦予NOAC。另外，也有學會和學者將此類藥物（NOAC）稱為直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant,DOAC).
華法林是多靶點（II、VII、IX、X）非選擇性口服抗凝藥物，既作用於凝血瀑布反應上游的凝血因子（VII、IX和X）抑制凝血酶產生，同時也能抑制II因子活化和獲得活性。華法林同肝素一樣，針對凝血瀑布反應是“層層設防，五關六將”（圖2）。
利伐沙班作用於內源和外源性凝血反應的共同通路——因子Xa，每滅活一個Xa，就可以少產生1000個分子的IIa。因此，利伐沙班可以高效抑制凝血酶（IIa）的產生，利伐沙班是“一夫當關，萬夫莫開”（圖2）。
達比加群作用於凝血瀑布反應的最後一個環節，直接滅活已經產生了的凝血酶（IIa），其作用就像是“誘敵深入，聚而殲之”（圖2）。
圖2 口服抗凝藥作用位點
理想的口服抗凝藥物（表1）應同時具備效果好、副作用少、容易使用和價格合理等特點，新型口服抗凝藥物具備其中大部分優點，是抗凝治療的一次大革新。
表1 理想抗凝藥物應具備的特點
2. 新型口服抗凝藥的優點和不足
華法林不影響凝血因子的蛋白合成，只是通過抑制其羧化過程而獲得活性，對於體內已經活化了的凝血因子不起作用，因此華法林的血漿藥物濃度與抗凝效果（INR和血栓形成）之間不是線性關係，尤其在治療的初始階段，華法林劑量/藥物濃度、INR和抗栓效果三者之間是分離的。
新型口服抗凝藥藥物濃度直接與抗凝/抗血栓效果相關，劑量反應關係接近線性，藥代動力學和藥效學曲線（PK/PD）基本一致，抗凝的效果與安全性可以預測（圖3、4）。
圖3 利伐沙班藥代動力學與藥效學相關性
圖3 利伐沙班藥代動力學與藥效學相關性
圖4 達比加群藥代動力學與藥效學相關
新型口服抗凝藥起效快，口服藥物濃度達峰時間約為2-4小時，與低分子肝素（LMWH）相當，單憑這點，新型口服抗凝藥就可以替代低分子肝素用於急性血栓栓塞性疾病的治療（表2）。
表2 新型口服抗凝藥物
圖3 利伐沙班藥代動力學與藥效學相關性
圖4 達比加群藥代動力學與藥效學相關
新型口服抗凝藥起效快，口服藥物濃度達峰時間約為2-4小時，與低分子肝素（LMWH）相當，單憑這點，新型口服抗凝藥就可以替代低分子肝素用於急性血栓栓塞性疾病的治療（表2）。
表2 新型口服抗凝藥物
新型口服抗凝藥藥物清除半衰期約12小時，可以1日1次或者1日2次給藥。相對於達比加群，利伐沙班藥效學半衰期比血漿清除半衰期更長，因此治療劑量（大劑量時）1天1次用藥仍然可以維持24小時的抗栓效果。
由於良好的劑量反應關係，新型口服抗凝藥很少受遺傳因素、疾病因素、食物和藥物之間相互作用的影響，常規使用不需要監測和調整劑量。特殊情況下，如體重過大、過小，吃錯藥或者服毒，發生缺血性或者出血性卒中，外傷、大手術前或者急診手術，合併多種疾病和用藥，年齡過大或者肝腎功能存在問題，存在其他血栓和出血的危險因素時，可能需要監測。
由於新型口服抗凝藥物的半衰期較短，一旦出現需要停藥的情況（如大出血等），多數患者等待即可（等藥勁兒過去），一般不需要使用中和藥物（也就是解藥）。目前，達比加群和利伐沙班都已經有相關中和藥物上市。
非瓣膜病性房顫患者臨床研究證實，新藥不僅容易使用，而且效果至少與華法林相當甚至更好，同時顱內出血的風險明顯低於華法林，只是有些藥物胃腸道出血風險可能高於華法林。
對於新型口服抗凝藥影響比較大的因素是肝腎功能。中度以上肝功能受損不應使用；腎臟功能不全（eGFR<30 ml/min）原則上不使用，透析/血濾患者也不應使用，這時唯一可以選擇的藥物是華法林。
新型口服抗凝藥能包辦一切麼 ？
直接口服抗凝藥適應證包括：靜脈血栓栓塞（下肢深靜脈血栓形成和肺栓塞，VTE）的預防；靜脈血栓栓塞的治療：非瓣膜病性房顫；房顫復律和射頻消融；急性冠狀動脈綜合徵（ACS）；冠心病的二級預防（表3）。
表3 新型口服抗凝藥獲批適應證
1. 非瓣膜病性房顫
根據CHA2DS2-VASC評分，男性≥2分和女性≥3分，抗凝是I級推薦；男性1分和女性2分，IIa級推薦。
雖然新型口服抗凝藥和華法林推薦級別相同，但首選使用新型口服抗凝藥，新型口服抗凝藥可以完全取代華法林用於非瓣膜病性房顫患者血栓栓塞的預防。生物瓣換瓣的患者，3個月後也可以使用新型口服抗凝藥物。
2. 靜脈血栓栓塞
①VTE預防：如利伐沙班10 mg qd，可以作為低分子肝素的替代。
②VTE急性或者初始治療：利伐沙班可以直接取代低分子肝素+華法林；以及其後的維持治療以及延長治療（表4）。
表4 深靜脈血栓形成藥物選擇和治療分期
1. 非瓣膜病性房顫
根據CHA2DS2-VASC評分，男性≥2分和女性≥3分，抗凝是I級推薦；男性1分和女性2分，IIa級推薦。
雖然新型口服抗凝藥和華法林推薦級別相同，但首選使用新型口服抗凝藥，新型口服抗凝藥可以完全取代華法林用於非瓣膜病性房顫患者血栓栓塞的預防。生物瓣換瓣的患者，3個月後也可以使用新型口服抗凝藥物。
2. 靜脈血栓栓塞
①VTE預防：如利伐沙班10 mg qd，可以作為低分子肝素的替代。
②VTE急性或者初始治療：利伐沙班可以直接取代低分子肝素+華法林；以及其後的維持治療以及延長治療（表4）。
表4 深靜脈血栓形成藥物選擇和治療分期
3. ACS和經皮冠狀動脈干預（PCI）
ATLAS 2 研究顯示，ACS患者常規治療基礎之上加用利伐沙班2.5 mg bid，可以進一步減少血栓性血管事件。
房顫或者其他有長期抗凝指徵患者行PCI治療，既往處理方式是雙抗基礎之上加華法林（INR 2.0-2.5）1-6個月，其後華法林加一個抗血小板藥物直到12個月，再以後單用華法林。近期指南推薦：常規雙抗基礎上可以將華法林換成利伐沙班2.5 mg bid；對於血栓風險不太高的患者，出院後改為單抗血小板+利伐沙班15 mg qd或者達比加群 110 mg bid，直到1年，1年後改為單用抗凝藥物，如利伐沙班20 mg qd。
4. 動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的二級預防
ASCVD包括心、腦和外周血管疾病，穩定的ASCVD患者的二級預防既往常規使用阿司匹林75-100 mg qd。COMPASS研究顯示阿司匹林基礎之上加用利伐沙班2.5 mg bid，可以進一步降低血栓性血管事件的發生，尤其死亡率明顯下降。美國FDA已經批准利伐沙班用於ASCVD的二級預防。
5. 房顫復律及射頻消融術前後
除了緊急復律，既往術前使用華法林有效抗凝（INR 2.0-3.0）3周，總的服藥時間難以確定。新型口服抗凝藥起效快，服藥3周後可以直接復律或者行射頻消融，而且不需要中斷抗凝。
藥物或者電覆律後有效抗凝4周。射頻消融之後計算CHA2DS2VASC評分，男性≥2分和女性≥3分應繼續抗凝，無論射頻消融是否成功，房顫是否復發，其他患者抗凝至少維持2個月。復律或者消融不成功或者復發的患者，常規抗凝即可。
新藥與老藥，是PK還是不同的擔當？
✎ 新型口服抗凝藥的出現破除了半個多世紀以來無法擺脫華法林的“魔咒”，無論是用於非瓣膜病性房顫，還是靜脈血栓栓塞的防治，新型口服抗凝藥可以完全替代華法林。近來研究還發現，新型口服抗凝藥可以用於惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞的治療，和肝素誘導的血小板減少症的初始和維持抗栓治療。
✎ 但到目前為止，這一代新藥不能完全取代華法林。對於中、重度二尖瓣狹窄，機械瓣換瓣術後，新藥效果不如華法林，華法林仍然是不二的選擇。嚴重腎功能不全，尤其透析/血濾患者，華法林也是唯一可以使用的口服抗凝藥物。我個人甚至認為，多靶點口服抗凝藥華法林，在某些高風險狀態下，抗血栓效果仍是最為牢靠的。
✎ 華法林用不好確實是一個大問題，另外，也有一些不適合使用華法林的臨床情況，包括：無法監測的患者，華法林不能耐受，用藥依從性差，妊娠患者尤其6-16周，惡性腫瘤發生VTE和肝素誘導的血小板減少症的初始治療等。
✎ 新型口服抗凝藥的時代已經來臨，華法林的黃金時代已經結束，後華法林時代還在延續。我們無法預測什麼時候會迎來華法林後時代，我想至少在我的有生之年可能不會。
✎ 新藥與老藥的關係，可以概括為：最老的在某些情況還是最好的，最新的在多數情況總是更好的；新的不能取代老的，老的在給新的讓路！
——本文首發於醫脈通心內頻道
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