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肝素暴露後引發血小板降低不少見，可你知道如何正確診斷治療嗎？
報道專家丨北京大學人民醫院 許俊堂教授
整理丨渝小蘇
來源丨醫學界心血管頻道
肝素類藥物是最早發現並且最常用的抗凝藥物，其作為抗栓藥應用於臨床已有近80年的歷史。然而，臨床上有部分患者應用肝素後出現血小板降低，同時可伴發血栓形成的風險，甚至引起截肢及死亡風險。
2017年，中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員、《中華醫學雜誌》編輯委員會組織國內專家，在參考國際相關文獻的基礎上，結合中國HIT的防治現狀，撰寫了我國首部《肝素誘導的血小板減少症中國專家共識》（2017）（以下簡稱《共識》）。在第二十九屆長城國際心血管會議上，撰寫專家之一，北京大學人民醫院許俊堂教授對《共識》進行了介紹。
圖1：許俊堂教授現場演講
發生HIT，一定要警惕血栓形成
HIT是暴露於肝素類藥物（包括普通肝素和低分子肝素，無論是預防、治療或衝管）後免疫介導的血小板下降，伴血栓形成的比例為17%~55%。不同類型患者HIT的發生率略有不同，總體在＜0.1%~5%之間。
在使用肝素的患者中，之所以可能會發生血小板減少並形成血栓，與血小板4因子（PF4）密切相關。PF4是由血小板α顆粒合成的一種特異蛋白質，它能與肝素分子1：1結合形成複合物，刺激免疫細胞應答，產生HIT抗體。該抗體能與複合物結合為IgG-PF4-H，與血小板表面特異性IgG抗體受體結合，引起血小板持續活化及一系列反應。
簡單而言，HIT中的血小板減少，是因為抗體結合的血小板被網狀內皮系統吞噬，同時在血栓形成過程中被消耗。而血栓的形成主要是由於免疫反應激活凝血途徑和內皮細胞，形成纖維蛋白血栓所致。
HIT的臨床表現通常為：
血小板減少：需要強調的是，90%的HIT患者血小板計數下降至其基線值的50%以上，但是通常最低血小板計數都≥20×109/L，平均為55×109/L。也就是說，大部分HIT患者儘管出現血小板水平的顯著下降，但並無嚴重出血的風險。
許教授強調：如果血小板特別低，反而可以排除HIT。根據從肝素給藥到血小板計數下降的時間長短，可將HIT分為經典型、速髮型、遲髮型3種。
表1：不同類型HIT分類
血栓形成：這是HIT最值得警惕的併發症。血栓的類型以下肢深靜脈血栓為主，佔所有血栓種類的50%左右，此外有25%的血栓為肺栓塞，此外還有注射部位局部壞死、急性肢體缺血、急性血栓性卒中/心肌梗死等。
要注意的是，血小板減少和血栓栓塞的時間並不完全同步。少數患者血栓栓塞事件發生早於血小板計數減低（20%~25%）。因此，使用肝素患者，一旦出現血栓栓塞的臨床表現，應儘早檢查血小板數量。
急性全身反應：少數患者在靜脈注射肝素30分鐘後出現急性全身反應，表現為肌肉僵直、寒戰、發熱、大汗、呼吸困難、心動過速或血壓升高等，嚴重者可導致心臟、呼吸驟停。特殊情況下，可併發瀰漫性血管內凝血（DIC）。
此外，個別患者在使用肝素後發生全身性過敏反應，嚴重者可出現低血壓和喉頭水腫等臨床表現。
診斷HIT，學會用4Ts評分
HIT的診斷多基於臨床和實驗室綜合判斷：患者存在肝素暴露史，伴血小板下降，可能合併血栓形成，HIT抗體多為陽性。由於臨床上造成血小板減少的情況眾多，可以應用4Ts評分對診斷HIT的可能性進行評估，輔助診斷。
4Ts評分由血小板減少的數量特徵、時間特徵、血栓形成類型以及是否存在其他血小板減少病因這4大要素構成。4項評分相加，根據得分多少確定HIT的臨床可能性。
圖2：4Ts評分
至於HIT的實驗室檢查，目前臨床可採取HIT抗體檢測輔助診斷。HIT抗體檢測的敏感性＞95%，而特異性在50%~89%之間，因此若HIT抗體陰性，基本可排除HIT診斷，而陽性則可能存在一定程度的假陽性，可進一步檢測IgG特異性抗體以確診。
HIT的治療：替代肝素治療
HIT患者一經診斷或者高度懷疑應立即停用肝素，並接受非肝素類抗凝藥物治療，特別是HIT伴血栓形成（HITT）或者存在繼發性血栓風險的患者。
替代肝素抗凝的藥物種類包括阿加曲班、比伐盧定、磺達肝癸鈉、新型口服抗凝藥等。當血小板≥150×109/L或恢復至基線水平時，可使用華法林或新型口服抗凝藥。值得注意的是，若血小板水平未達到150×109/L的標準，切不可使用華法林，否則容易加重血栓形成的風險。
抗凝治療的時限至少為1個月，若存在合併血栓，至少治療3個月。
在治療過程中，需持續監測血小板數量的變化，對血栓栓塞事件進行監測和處理。另外，儘管血小板數量偏低，但臨床需一定避免預防性輸注血小板。
小結
肝素誘導的血小板減少症是指暴露於肝素類藥物後免疫介導的血小板下降，可伴血栓形成和急性全身反應。大多數HIT患者血小板計數下降至其基線值的50%以上，但是通常最低血小板計數都≥20×109/L。血栓形成以下肢深靜脈血栓最為多見，臨床上應予以高度警惕。
HIT的診斷以臨床表現為主要依據，可參考4Ts評分、HIT抗體輔助診斷。
HIT一經診斷或者高度懷疑應立即停用肝素，並接受非肝素類抗凝藥物治療，抗凝時限與是否形成血栓相關。治療過程中需持續監測血小板數量變化和血栓栓塞時間，避免預防性輸注血小板。
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