他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的一級和二級預防中可帶來實質性的獲益，然而其長期治療的安全性是醫生和患者關注的一個重要的問題。在第二十二屆全國介入心臟病學論壇（CCIF 2019）上，北京大學第一醫院黃波醫生對他汀類藥物的安全性及相關問題進行了精彩報告。
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肝臟安全性
轉氨酶升高是他汀類藥物最常見的不良反應，多發生在開始用藥的3個月內，呈劑量依賴性。在減量或停藥後，肝酶多能恢復正常；即使不調整劑量，70%患者的肝酶也可自行下降（一過性）。
他汀類藥物禁用於活動性肝病、失代償性肝硬化、急性肝衰竭、不明原因肝酶持續升高和肝酶升高超過正常上限3倍的患者。應注意，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者可使用他汀類藥物治療，治療總體獲益利大於弊。
2016年《中國成人血脂異常防治指南》指出，他汀類藥物相關的肝功能異常主要表現為轉氨酶（ALT，AST）升高，發生率約0.5%~3.0%，呈劑量依賴性。服用他汀類藥物後，ALT，AST升高達正常值上限3倍以上及合併總膽紅素升高患者，應減量或停藥；對於轉氨酶升高在正常值上限3倍以內者，可在原劑量或減量的基礎上進行觀察，部分患者經此處理後轉氨酶可恢復正常。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應用禁忌證。
肌肉安全性
他汀類藥物引起的骨骼肌損害可分為肌痛（肌肉疼痛或無力，伴或不伴肌酶升高）、肌病（肌酶升高大於上限10倍，伴隨肌肉症狀）和橫紋肌溶解（肌酶升高大於上限10倍，伴肌酐升高）。
在管理他汀類藥物的肌肉安全性時，應注意：①對肌病易感人群測定基線CK；②服用他汀類藥物後注意監測患者肌肉症狀，有無肌痛、肌無力等；③有肌肉症狀者監測CK水平；④CK＜5XULN無需換藥，繼續治療或減量，密切監測；⑤CK＞5XULN停用他汀類藥物，肌酶正常後權衡風險/獲益，考慮換用其他低劑量他汀類藥物。
若肌肉症狀或肌酶異常明確與他汀類藥物相關，需降低他汀類藥物劑量，大小劑量交替，改用半衰期較長的他汀類藥物一週兩次給藥。若發生橫紋肌溶解，則需要住院治療，給予靜脈水化，鹼化尿液，防止肌紅蛋白沉積於腎小管。
輔酶Q10和維生素D治療減少他汀類藥物相關不良反應的獲益證據尚不充分，不推薦預防性使用。
腎臟安全性
兩項薈萃分析顯示，阿託伐他汀類藥物和瑞舒伐他汀類藥物改善慢性腎臟病（CKD）患者的eGFR。Cochrane薈萃分析（入組26項研究25017例患者）顯示，未接受腎臟替代治療的CKD患者，他汀類藥物對腎功能無不良影響，不同他汀類藥物對CKD患者腎功能的影響差異無統計學意義。
2016年《中國成人血脂異常防治指南》建議，輕、中度CKD者，LDL-C＜2.6 mmol/L，非HDL-C＜3.4 mmol/L；重度CKD、CKD合併高血壓或糖尿病者，LDL-C＜1.8 mmol/L，非HDL-C＜2.6 mmol/L。推薦中等強度他汀類藥物類治療，必要時聯合膽固醇吸收抑制劑；終末期腎病（ESRD）和血透患者，需仔細評估降膽固醇治療風險和獲益，建議藥物選擇和LDL-C目標個體化。
需要注意的是，CKD患者是他汀類藥物類引起肌病的高危人群，尤其是腎功能進行性減退或GFR＜30 ml/min/1.73 m²時，發病風險與他汀類藥物劑量密切相關，故應避免大劑量應用。中等強度他汀類藥物治療LDL-C不能達標時，推薦聯合應用依折麥布；貝特類可升高肌酐水平，中重度CKD患者與他汀類藥物聯用時，可能增加肌病風險。
糖尿病風險
他汀類藥物增加新發糖尿病風險，多與使用大劑量有關，糖耐量異常者和代謝綜合徵患者更容易發生他汀類藥物相關的糖尿病。然而，他汀類藥物治療在心血管高危患者中明顯獲益，新發糖尿病風險遠低於心血管獲益，總體獲益與糖尿病風險比為9:1。
對代謝綜合徵尤其是接受強化他汀類藥物治療者應密切隨訪，及時發現他汀類藥物導致的糖尿病。如果在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，必要時服用降糖藥。
在臨床工作中，是否使用他汀類藥物，需評估患者的心血管病風險和糖尿病風險：①心血管病高危、糖尿病風險低：相比於心血管獲益，他汀類藥物增加新發糖尿病的風險很小，不改變現有他汀類藥物治療或使用現有證據不影響血糖的他汀類藥物；②心血管病高危、糖尿病風險高：避免大劑量他汀類藥物；優選對糖代謝無影響的他汀類藥物；減少影響糖代謝的合併用藥（如利尿劑、非選擇性β受體阻滯劑）；加強血糖監測與生活方式干預；③心血管病低危、糖尿病風險高：不使用他汀類藥物、強化生活方式治療、監測與動態評估。
2018年美國糖尿病協會（ADA）指南建議，基於心血管危險評估啟動他汀類藥物治療。
圖1 ADA指南建議
認知功能障礙
美國FDA提出，服用他汀類藥物可能引起可逆性認知功能障礙的不良反應，如記憶力減退。而美國脂質協會（NLA）指出，應用他汀類藥物的心血管疾病獲益遠超過認知功能障礙的不良反應。
目前，他汀類藥物是否會引起認知功能障礙尚存在爭議。若在治療過程中出現神經系統症狀，應評估是否為他汀類藥物的不良反應，必要時停藥觀察。
小結
圖2 他汀類藥物的不良反應
他汀類藥物不良反應大多見於有易患因素的患者，包括：①高齡、體型瘦小、虛弱；②多系統疾病，如慢性腎功能不全；③合用多種藥物；④圍手術期；⑤劑量過大。
有研究顯示，他汀類藥物的獲益隨時間延長而增加，停用他汀類藥物導致心肌梗死患者死亡率增加。因此，鼓勵有他汀類藥物適應證的患者堅持長期服用他汀類藥物。在制定降脂方案時，應基於有效性和安全性權衡風險和獲益，選擇一種耐受良好且不良事件較小的他汀類藥物，同時要消除患者應用他汀類藥物時的顧慮，以提高堅持用藥的依從性。
醫脈通-CCIF 2019專題
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