結直腸癌是常見的消化道腫瘤，之前發病主要在歐美國家（屬於富裕病之一），結直腸癌佔惡性腫瘤死因的第二名。隨著中國經濟發展和生活條件的改善，其死亡率、發病率在惡性腫瘤都排在前5名（根據2015年中國癌症統計數據）。
結直腸癌治療手段主要是手術、放療、藥物治療；手術治療是早期最為關鍵的方案；對於晚期、惡性患者，通常聯合放療、藥物治療。
在藥物治療方面，基於目前臨床治療實踐NCCN、NICE、ESOM三個指南均推薦以多藥聯合化療方案為基礎聯合靶向藥物方案，包括氟尿嘧啶類（5-FU、亞葉酸或卡培他濱）的多種聯合化療及採用奧沙利鉑或伊立替康的方案，加或不加單克隆抗體。
結直腸癌藥物治療方案
結直腸癌治療中常見的靶點和靶向藥物
目前結直腸癌的靶向治療主要分為抗血管生成治療，抗EGFR治療，抗BRAF治療，抗Her2治療等。
結直腸癌治療中的靶向藥物
抗腫瘤血管生成治療
為結直腸癌治療的大類，目前已經獲批的藥物主要有阿柏西普, 貝伐珠單抗, 瑞格非尼等。
從藥物經濟學角度來講，貝伐珠單抗更有優勢，一、二線治療均為其適用範圍，阿柏西普以及雷莫蘆單抗主要用於二線治療，瑞格非尼則主要用於三線以上治療。
這兩種靶向藥的不良反應相同，主要為高血壓，蛋白尿，皮疹，腹瀉，手足綜合症，動靜脈血栓等。
抗EGFR治療
目前EGFR突變在結直腸癌中相當常見，其比率約為50%-80%，但是EGFR小分子抑制劑在結直腸癌中基本上沒有市場，只是在臨床應用上批准的藥物主要為EGFR單克隆抗體，即西妥昔單抗與帕尼單抗兩種藥物。
由於帕尼單抗和西妥昔單抗的作用機制均為抑制EGFR ,常見的不良反應為皮疹，腹瀉等。
目前這兩種藥物主要用於K-RAS野生型的患者，這部分患者的比例約在40%以上。但是最近越來越多的研究傾向於，使用這兩種藥物前對全RAS突變情況進行檢測，即K-RAS與N-RAS。
簡而言之，只要存在RAS突變，不管是K-RAS還是N-RAS，不管是其中的2號外顯子還是 3號或者4號外顯子，一旦被檢出則不能使用西妥昔單抗或者帕尼妥珠單抗。
此外，疾病的發病部位也會對藥物的選擇產生影響。目前越來越多的證據表明，位於左側的結腸癌（包括直腸）患者使用西妥昔單抗或者帕尼單抗類的藥物獲益更加明顯。對於RAS野生型的患者，如果腫瘤位於右側結腸的話，在靶向藥物的選擇上，只能選擇抗血管形成類藥物如貝伐珠單抗。
結直腸示意圖
抗BRAF突變治療
面對BRAF突變時，惡性黑色素瘤與轉移性非小細胞癌患者無疑是幸運的，但是，在結直腸癌中，BRAF的檢出則意味著預後不良。
更令人遺憾的是結直腸癌的兩種主要靶向治療不管是抗血管形成治療還是抗EGFR，就連以往BRAF抑制劑聯合MEK抑制劑在結直腸中也只有12%的有效率。
目前已有的證據似乎只有強有力的化療如FOLFOXIRI （5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+伊立替康）可與之抗衡。
抗HER2突變治療
另一個在結直腸癌具有潛在治療靶點的基因為Her2，在結直腸癌中總的突變比率約為3%，臨床上往往與RAS、BRAF等基因不共存。
2016年發表在柳葉刀腫瘤（the lancet oncology）的研究8表明，對於Her2擴增或者過表達的患者，使用針對Her2的靶向聯合如曲妥珠單抗（赫賽汀）+拉帕替尼在二線以上的治療能夠帶來30%的有效率。（新加坡泰和國際醫院中國轉診辦公室 HWJYBJ）
除了以上提到的靶向藥物，最近兩年在癌症領域效果非常好的免疫治療藥物PD-1抗體也顯示出更好的效果。
結直腸癌治療中的免疫治療PD-1抗體應用
PD-1抗體的Keytruda和Opdivo
今年5月美國FDA批准了PD-1抗體之一的派姆單抗（Keytruda）用於含有dMMR缺失或者微衛星高度不穩定（MSI-H）的晚期結直腸癌或者含有類似突變的實體瘤。
隨後8月底另一代表性的PD-1抗體納武單抗(Opdivo)的療效也在含有dMMR缺失的結直腸癌中也得到認可，並被FDA批准。
雖然在臨床上含有dMMR或者MSI-H突變的患者的比例僅為5%，考慮到結直腸癌的患者總數，以及PD-1抗體單藥使用對這一人群高達40%以上的有效率，從而使得晚期結直腸癌在靶向治療上又多了一個治療選擇。
注：2017年結直腸癌NCCN指南已將PD-1抗體Keytruda和Opdivo推薦為dMMR/MSI-H的晚期結直腸癌患者標準治療失敗後的二線或三線治療。目前正在開展有評估Keytruda與標準化療方案在dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌的一線治療療效優劣的III期隨機對比臨床試驗（NCT02563002）及評估Keytruda在治療既往治療失敗MSI-H晚期結直腸癌患者的有效及安全性的II期臨床試驗（KEYNOTE-164），結果值得期待。
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