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文｜八點健聞，撰稿｜譚卓曌，責編｜子木
新修訂的《藥品管理法》於8月26日經全國人大常委會審批通過，其中一大亮點就是鼓勵藥品創新，加快新藥上市。包括優化審評流程，提高審評效率，將此前實施多年的臨床試驗審批制，改為默示許可制。
與《藥品管理法》修訂案出臺幾乎同時，大批國內藥企的代表出席了8月25-26日在連雲港市舉辦的2019全國醫藥工業信息年會，“創新藥”也正是與會的藥企老總和醫藥專家們的熱點話題。
關於創新藥，政策與市場的互動連接從未如此緊密。從政府角度，面對老齡化加速及慢病、癌症高發，巨大的市場需求已經對中國醫藥市場的創新供給形成倒逼壓力；從企業角度，面對去年以來頻頻發力的“4+7”藥品帶量集中採購試點、國家醫保目錄動態調整等新政，以往靠低含金量的仿製藥、輔助用藥爭奪市場規模，以藥品回扣換取市場份額的策略受到嚴重擠壓，如今已到了不創新難以生存的地步。
何為創新藥？依照相關法規，創新藥分為六類，第一類是指未在國內外上市銷售的藥品，可謂是“從零到一”的藥品；
其餘五類，則是在已有藥品基礎上，改變給藥途徑、劑型等的藥品。當下大批國產藥企競相研發上市的，多是指一類創新藥。
從審批角度視之，創新藥從研發到上市須經三關：一是新藥註冊，審核其藥理、毒理數據，經註冊方能進入臨床試驗；二是臨床試驗，普遍須經三期；三是上市審批，其後才能生產銷售。
在中國，創新藥長期停留於概念層面，本土藥企研發投入薄弱，技術能力不強；國外新藥獲批入境銷售的步伐緩慢，對國產藥品長期形成不了競爭壓力。這一形勢在2018年發生逆轉，當年，兩款進口PD-1抗癌免疫藥相繼獲批上市，其審批速度前所未有。
國內多家藥企紛紛提交抗癌免疫藥上市申請，唯恐落於人後。2018年一年，中國共受理一類創新藥的註冊申請264個，較2017年增長了21%。藥物適應症主要集中在腫瘤、內分泌和消化系統領域。
政策之手與市場之手雙雙發力，創新藥已是當下大熱的名詞，業界更是歡呼中國創新藥的黃金時代已經到來。然而在25日舉行的全國醫藥工業信息年會上，與會藥企老總們的心情並不輕鬆，甚至有“不創新是等死，創新會早死”之議。
對藥企老總而言，創新藥的背後，是耗時長久、耗資巨大的研發，是市場定位的艱難抉擇，也是對未來市場銷售回報預期的無窮無盡的焦慮。對投資者而言，儘管號稱“錢不是問題”，但當下中國創新藥市場估值過高、泡沫增大已是顯而易見的常識，驟然而來的黃金時代也有可能驟然消退。
仿製到創新的艱辛
1990年，江蘇省東北部，一家默默無名的藥廠——連雲港製藥廠，迎來了一位名叫孫飄揚的掌舵人。
在此之前，國內藥企都是靠仿製來滿足臨床需求。除了青蒿素的研發之外，能在國際上叫上名號的中國創新藥寥寥無幾。孫飄揚接手的這家藥廠也不例外，幾乎全靠紅藥水、抗生素勉強維持運營，技術含量低下，市場競爭激烈。
在遍地仿製淘金的時代背景下，孫飄揚卻做了一個另類和激進的決定，用製藥廠幾乎一年的收入買下了中國醫科院藥研所開發的抗癌新藥異環磷酰胺的專利權，又相繼在連雲港、上海設立研發中心。
誰也不曾想到，這家不起眼的小工廠，日後憑藉五個一類新藥的成績，成為研發投入最大的國產藥企。如今，連雲港製藥廠早已轉制更名為恆瑞醫藥，是中國醫藥股的“市值一哥”。而孫飄揚本人自2016年以來，連續三年蟬聯全國醫藥領域首富。
創新藥的研發，無疑促進了恆瑞的成功。在這之後，眾多藥企意識到創新的重要性，紛紛加大研發投入，試圖品嚐創新帶來的甜頭。截至2018年1月，全球新藥研發的醫藥企業共4134家，中國擁有的新藥研發企業達206家，佔5%，與加拿大並列第三。
然而，中國創新藥的歷程異常艱辛。2000年以來，國內的創新環境並不寬鬆。中國抗體制藥有限公司董事長樑瑞安講述，“當時，拿到第一個批件的時候特別困難，我們做的靶點是全新的，沒有人碰到過這些靶點。藥監局不認可，醫院也不願去做。”
直到2015年，創新藥才迎來真正發展的元年。興業證券行業報告指出，臨床數據自查等一系列藥品審評註冊改革拉開了新藥研發轉折的序幕，仿製藥一致性評價、化藥註冊分類改革、上市許可人制度試點等一系列重磅政策接踵而至。 這些政策的出發點是與國際接軌，鼓勵創新。
而一次性評價、4+7帶量採購政策出臺後，更使仿製藥經歷了轉型的陣痛。藥企開始意識到，仿製藥時代已逐步走向末路，創新藥或許才是未來市場的殺手鐗。
“原先，大家討論的焦點是怎麼做到銷售模式革新，把自己普遍的產品差異化賣好。現在大家都在討論創新，都在討論產品線。”也就在近三年，人福醫藥集團股份公司董事長王學海明顯感受到，醫藥企業必須要創新，做差異化的產品。要麼提升質量，要麼控制成本，從而提高競爭力。
創新藥扎堆之後
一個個藥企開始“造富”神話，一個個創新藥也踏上了“封神”之路。
八點健聞從全國醫藥工業信息年會上了解到，2007年-2019上半年，申報創新藥臨床試驗或生產的國內企業達700家，創新藥品種數百個。與此同時，國產創新藥市場容量也在不斷擴大。近6年，創新藥複合增長率高達27%。2018年，創新藥國內銷售總額超過110億元。
創新藥市場的資本同樣火熱。自2015年以來，以百濟神州、華領醫藥為代表的幾十家本土創新型新藥研發公司先後宣佈了大筆融資，主要集中在A輪到C輪之間，金額均達到了億元人民幣以上。
而在今年6月，豪森藥業正式登陸港交所。開盤當天，最高曾上漲至21.20港元/股，市值逾千億港元。8月12日，微芯生物成功上市，當日市值達400億元。
“國家一年就批准了10個國產的一類新藥，說明新藥研發能力確實有了顯著的提高，越來越多的企業主動參與新藥研發。”但是，中國科學院院士陳凱先也指出，當前我們的創新還處於“me-too”（藥效和安全性相似的藥），“me-better”（更好的新藥）的層次，從模仿創新階段走向“first-class”（首創藥物），還有一定距離。企業並跑的同時，要有一部分領跑。
創新藥扎堆之後，弊端也在逐步顯現——市場競爭異常激烈。
以PD-1為例，作為一種廣譜抗腫瘤療法，吸引了國內外眾多藥企入局。截至目前，國內共有5個PD-1藥物獲批上市，其中兩個進口，三個國產。整個PD-1行業競爭進入新一輪的白熱化階段，廠商之間的價格戰也在打響。今年2月份，君實公佈了“拓益”的售價，一度拉低行業的平均定價水平。按照年治療費用來計算，同一適應證的Keytruda（帕博利珠單抗，默沙東生產）年治療費用約60萬元（平均體重60kg計），拓益的價格是18.72萬元，不及K藥的1/3。
“即使一個PD-1抑制劑（抗腫瘤免疫藥），都有20家企業開展相關研究。但最後真正能佔據市場的，估計也就是前5家。那後面的企業還能不能獲益？”國家藥監局藥品註冊管理司生物製品處處長張輝提出了質疑。
資本方同樣表示了擔憂。杏澤資本創新合夥人強靜認為，產能的投入需要更理性地去判斷，尤其很多企業做的“me-too”產品，主要集中在PD-1、PD-L1幾個靶點上。往往一個產品出來，有上百家企業跟隨。“真正把這些產能釋放後，是不是市場有這個需求？”
“做CAR-T、PD-L1（抗腫瘤免疫製劑）方面的企業非常多。”匯富資本的合夥人申文求的擔心在於，如果產品質量達不到國外的要求，最終企業之間又去血淋淋地在國內拼價格，就很麻煩。
高特佳投資集團主管合夥人胡雪峰認為，單抗、PD-1、PD-L1、CAR-T都是前段時間的熱點，所有人都在追這個熱點，資本也非常火，泡沫是必然的。每位創業者都對自己的東西有所保留，都覺得自己的能力好，剛成立幾個月甚至是半年左右的企業動輒就估值幾億、甚至幾十億美元，確實有點太高了。所以，無論是投資也好，創業也好，要保持一定的冷靜、理智，對自己有正確的評價和認識。
不創新是等死，創新可能會早死
一窩蜂去研發創新藥，在藥企老闆看來，頗屬無奈之舉。
“有些事情是不得不做。”瀋陽三生製藥有限責任公司董事長婁競說，業界都知道單抗看靶點,雙抗看平臺。目前，已經有很多雙抗（雙特異性抗體）的研發平臺，婁競表示自己知道的就有30多個。很多企業沒有平臺，也沒有技術，但又不能不去研究。於是就跟風做一些研發，可能靶點是一樣的，但對應的靶蛋白不一樣，這也算新藥，也算創新。但本質上，仍舊是仿製。“因為這個是熱點，別人有的，我們必須要有。”
抗體和靶點研究過於集中，在和鉑醫藥有限責任公司董事長王勁鬆看來，這是行業發展不可避免的。“正因為靶點比較成熟，大家可以避免漫長、不確定性的因素，瞭解到市場的需求在哪裡。這有利於之後整個抗體行業在靶點選擇、立項方面做調整，進入越來越優化的資源調配和靶點選擇階段。”
“不創新是等死，創新可能會早死。”陳凱先說，這在業界已經是一個普遍的說法。但他認為，有一批企業確實把創新這條路基本走通了。“我們也看到，在今天的政策環境下，如果不創新，可能真的是沒有出路。”
實際上，研發創新藥風險高、週期長、燒錢快，藥企老闆們心知肚明。研發一個仿製藥要3-5年，研發一個新藥要10-15年。2018年，恆瑞醫藥研發人數3100人，研發支出高達26.7億元。恆瑞藥業每年投入的科研經費達到了企業營收的8%-10%。
申萬宏源研究首席分析師閆天一接觸過一個公司，測算二期和一期臨床的項目後，每年大概需要10億元左右的研發投入。3年之後，研發費用會達到將近20億元。“對於企業而言，資金壓力巨大。尤其是很多項目同時進入了三期臨床，沒有足夠的資本，前期的投入就會浪費掉。”
投資回報率則是另一個現實困境。“創新藥的研發成本增長很快，如果研發總成本在2-3億元之間的話，峰值銷售不到5億元，投資回報率大概是10%左右，這個回報率只能勉強覆蓋掉資金成本。如果銷售額在10億元以上，回報率勉強可以達到16%左右。”
德勤會計師事務所2017年對全球12家大型製藥企業的持續追蹤結果顯示，製藥巨頭們的藥物研發投資回報率已從2010年的10.1%下降至2017年的3.2%。因此，新藥研發付出的經濟成本越來越高。
正因為如此，辰欣科技集團有限公司董事長杜振新的觀點偏向於理性，“很多企業是以仿製藥為主，轉型去做新藥研發，是需要有足夠的利潤支撐。而且，選擇的路徑要正確，如果運氣不好，投了很多創新藥，結果都流產了，損失會非常大。”
在創新賽道過熱和擁擠的情況下，中國抗體制藥有限公司董事長樑瑞安認為，資本仍舊青睞創新藥，融資已經不是挑戰。“一開始，我們就有刻意尋求差異化。由於選擇的是全新的靶點，隨之而來的風險就是臨床是否能成功。此外，尋找一些新的靶點，並不是很容易的事。”
藥企老總們還在憂慮什麼
令藥企老總們頭疼的，還不僅限於上文提及的這些問題。
“所有的董事長都會有同樣的感受，就是支付從哪兒來？”基石藥業（蘇州）有限公司董事長江寧軍列了一個數據，比如肝癌、肺癌患者，每個人需要支付5萬美元，500個病人的話，就是2500～3000萬美元的支出。這樣的創新藥走向市場，沒人幫你買單，會是一個很大的挑戰。
對於諾誠健華聯合董事長崔霽鬆而言，目前面臨兩大挑戰，一個是藥品定價問題。在仿製藥大國裡，新藥價格過高，大家不適應；價格過低，企業難以盈利。另一個則是如何國際化，“這個藥不僅在中國賣，還要走向國際。那麼，在國際上怎麼競爭？是留給企業的難題。”
這一問題，同樣是成都海創藥業有限公司董事長陳元偉最苦惱的。“我們的新藥已經在美國FDA開展臨床三期。對於我們來說，把產品賣到美國去，資金和銷售的問題，都會是下一步的挑戰。”
之所以選擇在美國開展臨床研究，陳元偉解釋，在美國，比如說使用阿比特農（治療前列腺癌的一種藥）這類仿製藥，病人每個月花費約3000美元，一年的花費是4萬美元。國內也批准了阿比特農，每個病人一年的費用大概是6～7萬元人民幣，中間有4～5倍的差價。而中美在臨床、人工上的研發費用差不多。
縱然難點重重，但魯南製藥集團股份有限公司董事長張貴民對於創新堅定不移，“未來三到五年，一定是創新為王、剩（勝）者為王。”在他看來，這幾年，無論是產品創新、市場創新、服務創新，只要在一個點上實現創新的話，是能在這個市場上活下來的，這個“剩”就是剩下的剩。如果5年之後，還能在這裡開會，還能成為中國百強藥企，那這個“剩”，就是勝利的勝。“得先站在這裡，然後保持一個勝利的姿態。”
差異化定位才是創新的出路
賽道過熱，如何去做差異化產品？這幾乎是此次全國醫藥工業信息年會上，大家都在思考的一個問題。
在選擇賽道的時候，樑瑞安沒有選擇擁擠的PD-1，而是選擇了相對沒那麼擁擠的免疫系統性疾病。“很多時候，臨床部門和醫生之間會溝通哪一個適應徵是有市場需求的，而且是比較精細的，我們才會選擇這個賽道。”
“如果選擇的靶點一樣，比如同樣生產PD-1，那能不能和別人做得不一樣，這至關重要。”江寧軍還認為，國外的抗腫瘤藥物是根據當地的適應徵來研發的。比如，美國的前列腺癌、胰腺癌發病率高，中國雖然也有，但肝癌、胃癌、食管癌是國內人群更高發的癌症。國內藥企在靶點選擇、分子篩選上，可以根據國內的情況而定。
除了產品差異化之外，興業證券首席分析師徐佳熹認為，藥企轉型，不是隻有創新這一條路可走。“國內有4千家藥企，不可能家家都去投創新藥。”
一條路徑是首仿或劑型的創新。“這麼多人去搞PD-1，有多少人去搞製劑？”在徐佳熹看來，特殊劑型、長效劑型包括藥品器械，都是不錯的選擇，它們雖然不是單抗，看上去沒有那麼閃亮，其實找對路子也能掙錢，投入還能稍微少一些。
另一條路徑是，通過併購或者license in（授權新藥）的方式獲得重磅創新藥，類似再鼎醫藥的模式。第三條路徑則是把仿製做好。“國際上每年評全球醫藥50強，恆瑞今年排第47位，是第一次進入，正大天晴是第42位。印度太陽製藥是完全以仿製為主，也排名第35位。中國仿製藥的市場這麼大，如果把品種線做長，或把有些品種做到國際化，也有出路，關鍵在於找差異化的定位。”
杜振新認為，未來藥企會分化成三類，一類是由仿製到創新，一類就做純粹的仿製藥 ，還有一類既不做創新藥，也不做仿製藥，憑藉大產能成為代工廠，相當於家電行業的富士康。“以後就是創新、仿製和代工廠三個趨勢。”
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