上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科 黃磊傑 範建高
他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有降血脂、抗氧化、抗增殖、抗炎、改善內皮細胞功能等廣泛生物學作用，阿託伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等被作為一線推薦藥物用於動脈硬化性心腦血管疾病的預防和治療。由於他汀可以導致血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高，傳統觀點認為慢性肝病患者需謹慎處方他汀以免增加肝臟損傷。然而，臨床上罕見他汀導致的嚴重的藥物性肝損害，慢性肝病患者應用他汀並不比普通人群更易出現毒副作用，並且最近不斷有研究發現他汀有抗肝脂肪變、抗炎、抗纖維化、降低門靜脈壓力等功效，有可能讓服用他汀的慢性肝病患者心血管和肝臟同時獲益。當前有必要重新認識他汀的肝臟安全性，並重視他汀對慢性肝病和肝硬化患者的治療作用，從而讓更多患者獲益於他汀的治療。
一、他汀確實可以導致轉氨酶增高但是極少發生藥物性肝損害
他汀是治療血液低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平增患者高最常處方的藥物。在開始治療或增大劑量的3月內，患者經常出現血清轉氨酶升高，絕大多數小於3倍參考值上限，僅1%的患者轉氨酶大於3倍參考值上限，一般不伴肝炎症狀和血清膽紅素增高。這種孤立性肝源性轉氨酶升高是他汀治療的共性特徵，呈劑量依賴性，常規劑量他汀治療的患者肝酶異常發生率並不總是高於安慰劑組。在繼續應用他汀時，肝臟可產生“適應性耐受”，導致轉氨酶恢復正常，從而不出現藥物性肝損傷，潛在的適應機制包括肝酶表達和轉運蛋白的改變以及可能的免疫機制。他汀相關轉氨酶增高在停藥或減量後很快恢復正常，即使繼續用藥70%的患者肝酶也能恢復正常。
應用他汀治療的患者肝衰竭發生率（1-2/1000 000）並不高於普通人群，在1990-2002年美國51741例肝移植患者中，僅3例為他汀相關肝衰竭。來自1988-2010年瑞典藥物不良反應中心與他汀相關轉氨酶 >5倍參考值上限和/或鹼性磷酸酶（ALP）>2倍參考值上限的數據顯示，在217例他汀相關藥物不良事件中124例為肝損傷，其中59%與他汀相關，他汀相關肝損傷發生率 1.2/100 000。2例患者死於急性肝衰竭，1例接受了肝臟移植， 25例 (34%)有黃疸，3例應用同樣他汀再次發生類似肝損傷。與辛伐他汀相比，阿伐他汀更易發生膽汁鬱積性和混合性肝損傷，阿他伐他汀（120天）與辛伐他汀（75天）的平均康復時間並無顯著差異。此外，偶見他汀導致自身免疫性肝炎的病例報道。這些他汀相關的肝損害主要與患者的特異體質有關。
二、他汀導致肝酶的異常不難治療
臨床上，服用他汀治療的患者，如果出現明顯的肝臟損傷或有黃疸、出血傾向、神志改變等肝功能衰竭的跡象，不管轉氨酶的高低及其可能的原因均應立即停藥並積極到醫院消化科或肝病科診斷和治療；對於他汀導致的無症狀性孤立性轉氨酶升高，如果轉氨酶小於3倍參考值上限則無需停藥，轉氨酶介於3-5倍參考值上限可考慮減量或停藥，如果半月內連續兩次轉氨酶> 5倍參考值上限且能排除其他原因所致則應停藥，聯合應用多烯磷脂酰膽鹼、水飛薊素、雙環醇、甘草酸製劑等保肝藥物可提高他汀治療的順從性並有助於防治藥物性肝損害，從而最大程度他汀的心血管獲益。
三、慢性肝病患者可以安全應用他汀
長期以來他汀被認為是慢性活動性肝病和肝酶持續升高患者的“禁藥，然而出於臨床需求仍有不少患者在謹慎服用他汀。事實上，他汀導致的轉氨酶增高主要與他汀的劑量有關，而與是否飲酒和並存慢性肝病等其他因素無關。流行病學調查顯示，非酒精性脂肪性肝病及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎是當前慢性肝病和肝酶異常最為常見的原因。歐洲指南推薦他汀用於非酒精性脂肪性肝病患者以降低血液低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和預防心血管事件，美國指南認為非酒精性脂肪性肝病及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化患者應用他汀並不比對照人群更易發生肝損傷，他汀能用於這類患者血脂紊亂的治療。
最近有3項隨機對照試驗評估肝硬化患者應用他汀的安全性，研究對象肝臟貯備功能Child-Pugh分級大多數為A級（代償期），極少數為C級（失代償期）但都無嚴重肝損害。兩項研究均未發現他汀相關的嚴重不良事件，另一項研究在69例口服辛伐他汀（40mg/d）患者中2例發生橫紋肌溶解。2017年美國肝病學會年會報道，確診肝硬化後無需停用他汀，否則隨訪期間死亡率增高。2018年中國非酒精性脂肪性肝病防治指南指出，除非有肝衰竭和失代償期肝硬化，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患者可安全使用他汀治療血脂紊亂，並且他汀可用於脂肪肝相關肝移植患者術後心血管疾病的防治。然而，慢性肝病特別是肝硬化患者應用他汀可能需警惕肌肉毒性，應用高劑量他汀更易出現藥物相關不良事件。包括非酒精性脂肪性肝炎在內的慢性肝炎和肝硬化患者在應用保肝藥物的基礎上可以安全使用他汀，從心腦血管疾病防治的角度慢性肝炎特別是非酒精性脂肪性肝炎患者更需積極使用他汀。