作者：醫者仁心仁術
二甲雙胍作為降糖藥，應用於臨床已有60多年的歷史，推薦為治療2型糖尿病的一線首選和全程用藥，受到國內外臨床指南的一致推薦，被大家稱作降糖“神藥”。
但“神藥”不代表可以隨隨便便用，對如此重要的藥物，醫生和患者都有必要充分了解藥物的作用機制和特點，根據實際情況來制定用藥的劑量和用法。
筆者參考最新文獻，對該藥的臨床應用方法、用藥細節及其他常見問題做一總結，下面就讓我們來一起學習。
一
二甲雙胍適應證
二甲雙胍的降糖機制和特點決定了其可貫穿於糖尿病防治的始終並有助於糖尿病併發症的防治，具體說來包括以下幾個方面：
1
糖尿病的預防
臨床可有條件地應用於糖尿病的二級預防和三級預防。對於糖尿病高危人群，應首先調整生活方式，養成良好的飲食、運動習慣。
如果效果不明顯，血糖仍然逐步升高，達到“糖尿病前期”狀態，尤其是代謝綜合徵向糖尿病衍化及肥胖的IGT或IFG向糖尿病衍化的患者可以使用二甲雙胍來延緩和預防糖尿病的進展。
2
糖尿病的起始治療
二甲雙胍作為降糖基石藥物的地位，是糖尿病患者的首選藥物。目前認為，一旦確診糖尿病，除非存在使用禁忌或藥物不耐受，都應該首選二甲雙胍進行治療。
3
糖尿病的長期治療
在國內外相關指南、共識中，二甲雙胍被定位於糖尿病治療的首選和貫穿全程的藥物，也就是說除非單藥療效欠佳，否則不建議換藥，而應聯合其他降糖藥繼續治療。
4
防治併發症
二甲雙胍具有眾多降糖外獲益，其降低三酰甘油、保護血管內皮的功能能起到抗動脈粥樣硬化，降低冠心病的發生率，對降低心血管事件發生風險及高血壓病風險有很大益處。
二
二甲雙胍的正確使用方法
1
用法用量
二甲雙胍使用時的劑量調整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。
二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500mg/d，成人可用的最大劑量為2550mg/d，最佳有效劑量為2000mg/d。
開始時服用500mg/d或＜1000mg/d，1-2周後加量至最大有效劑量2000mg/d或最大耐受劑量。緩釋劑型推薦最大用量為2000ｍg/d，普通片推薦成人可用的最大劑量為2550ｍg/d。
2
臨床製劑及服用方法
不同劑型的二甲雙胍，在藥效、起效速度和毒副作用等方面有所差異，服用方法也有區別。
普通片劑(或膠囊)：在胃內的溶出速度較快，胃腸道不良反應較多。一般一天給藥2-3次，最好餐時或餐後服用，減少胃腸道不適。
腸溶片/膠囊：從胃排空到腸道後崩解釋放，其腸溶衣耐酸而不耐鹼，特別注意一定要飯前0.5h服用，以使藥物空腹狀態下快速從胃排入腸道內而發揮療效，與普通片一樣，二甲雙胍腸溶片/膠囊的給藥方法也為每日3次。
緩釋片/膠囊：以凝膠包裹藥物，釋放速度慢，可減少給藥後的胃腸道反應。一天一次給藥即可達到緩慢釋放、平穩降糖的效果，最好在餐時服用緩釋劑型，個別患者血糖控制不佳，也可早晚餐時分兩次服用。這種劑型的藥物每天僅需服用一次或兩次，提高了患者的用藥依從性，特別適合上班族和記憶力減退的老年患者。
小提示：緩釋片如果掰開或嚼碎服用，就破壞了包裹藥物的凝膠，緩釋片就變成無緩釋作用的普通片，因而每日1次的用量，無法控制全天血糖，所以應當整片吞服，不得掰開或嚼碎服用。
三
八種聯合用藥方式
糖尿病治療，聯合用藥很重要，二甲雙胍幾乎可以和所有降糖藥聯合應用，但要根據每個患者的具體情況選擇合適的聯合用藥方式，以下方法可供我們臨床選擇。
1
與磺脲類降糖藥聯合
二甲雙胍可改善胰島素抵抗，減少肝糖輸出；磺脲類藥物可促進胰島素分泌。
兩類藥物聯合，作用機制互補，具有更全面針對T2DM病理生理缺陷的特點，是臨床最常用的聯合方式，注意發生低血糖的風險可能會提高。
2
與α－糖苷酶抑制劑聯合
可兼顧空腹血糖和餐後血糖，但兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應，聯合應用有可能增加胃腸不適。
3
與噻唑烷二酮類聯合
二甲雙胍聯合噻唑烷二酮類能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，但這種聯合治療要注意噻唑烷二酮類藥物的不良反應。
4
與格列奈類藥物聯用
格列奈類藥物屬於餐時促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯用具有協同作用，且發生低血糖的風險較低。
5
與胰島素聯用
胰島素可補充機體內源性胰島素分泌不足，二甲雙胍則可改善胰島素抵抗，還可進一步降低血脂，機制互補使降糖效能提高，胰島素劑量下降，而降糖療效更佳，體重增加更少，從而減少相應風險：低血糖風險更小，大血管事件相對風險降低 。
6
與DPP-4抑制劑聯用
DPP-4抑制劑可增強腸促胰島素效應，實現α/β細胞雙調節血糖控制，同時二甲雙胍可抑制DPP-4活性，促進GLP-1分泌，上調GLP-1受體表達，二者協同更大程度增強腸促胰素效應，實現血糖調節更平穩的目標。
7
與GLP-1受體激動劑聯用
GLP-1受體激動劑可以起到GLP-1促進胰島素釋放的作用而具有降糖效果，實現α/β細胞雙調節血糖控制，具有胰島保護作用並抑制食慾及胃排空，從而減重、改善血脂紊亂，還可促進肝糖原和肌糖原生成，抑制肝糖原輸出，增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，改善胰島素的敏感性。
和二甲雙胍聯用，二者協同更大程度增強腸促胰素效應，實現血糖調節更平穩的目標，而且在改善胰島素的敏感性和減重方面具有協同作用，特別適合肥胖的糖尿病患者。
8
與SGLT2抑制劑聯用
SGLT2抑制劑是通過抑制人體的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（SGLT-2）對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排洩而降低血糖水平，並且SGLT-2 抑制劑同時幫助患者減肥及降低血壓，且可通過改善腎小球高濾過狀態而發揮腎臟保護作用，與二甲雙胍聯合應用，可有減重、降壓效果及避免低血糖發作，讓心血管獲益。
四
二甲雙胍使用注意事項
1
二甲雙胍常見不良反應的處理
（1）胃腸道反應
二甲雙胍最常見的不良反應是噁心嘔吐、腹瀉、食慾下降胃腸道反應等，可能與二甲雙胍在胃內快速溶解後高濃度附著於消化道黏膜產生刺激作用有關。一般發生在治療早期（大多10周之內），多數患者可以耐受。
隨著治療時間的延長，不良反應可可逐漸耐受或基本消失，但也有一些患者可能會有嚴重的胃腸道反應，最終導致患者停用二甲雙胍。
應對方法：我們可以從小劑量起始，逐漸加量，適時調整劑量，非緩釋製劑分次隨餐服用，或改成1次/天的緩釋製劑，這是減少胃腸道初期不良反應的有效方法。
（2）影響維生素 B12 的吸收
長期應用二甲雙胍可影響維生素 B12 的吸收，造成維生素B12 的缺乏，引起巨幼紅細胞型貧血、神經病變及精神障礙。
應對方法：長期服用二甲雙胍的患者應注意定期做相關血液檢查，可通過補充口服維生素 B12 片，避免此類不良反應的發生。
2
二甲雙胍的使用禁忌
二甲雙胍的使用禁忌包括中重度腎功能不全（eGFR<45ml·min-1·1.73m-2）；患者應激狀態時（如缺氧性疾病：急性心衰、呼吸衰竭等）；嚴重感染和外傷、外科大手術、臨床低血壓等；已知對鹽酸二甲雙胍過敏者；急、慢性代謝性酸中毒；酗酒者；接受血管內注射碘化造影劑者（暫停）；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。
五5、
二甲雙胍片在特殊人群中的使用
1
老年糖尿病患者的使用
相關指南對二甲雙胍的具體使用年齡沒有限制。老年糖尿病患者完全可以合理應用二甲雙胍，且其較少的低血糖風險對老年患者也有一定益處。
年齡並非二甲雙胍治療的禁忌，但需要定期監測腎功能，建議對於65歲以上患者，每隔3-6月監測腎功能。
2
兒童和青少年糖尿病患者
二甲雙胍可用於10歲及以上的T2DM 的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000ｍg/d。由於缺乏充分證據支持，暫不推薦用於10歲以下兒童。
3
妊娠糖尿病患者
二甲雙胍屬於妊娠期用藥分級中的B類藥物，沒有增加胎兒畸形和新生兒併發症的風險，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優勢，雖然國際多個學術組織推薦二甲雙胍可用於妊娠糖尿病患者，但目前國內藥監部門尚未批准將二甲雙胍應用於妊娠糖尿病孕婦，暫不推薦。
4
肝腎功能不全的患者
二甲雙胍不經過肝臟代謝，無肝臟毒性。但肝功能嚴重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉氨酶超過３倍正常上限或有嚴重肝功能不全的患者應避免使用二甲雙胍。
二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但在腎功能不全時，二甲雙胍可能在體內蓄積，甚至引起乳酸性酸中毒，臨床上需根據患者eGFR水平決定二甲雙胍是否使用以及用藥劑量：eGFR 45-59ml·min-1·1.73m-2減量，eGFR＜45 ml·min-1·1.73m-2禁用。蛋白尿並非使用二甲雙胍的禁忌，但當患者有急性腎損傷時二甲雙胍應停用。
5
需要做造影或全身麻醉術的糖尿病患者
2019版《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》指出：碘化造影劑或全身麻醉術可能對二甲雙胍的腎臟排洩有一定影響。
對於eGFR＞60ml·min-1·1.73m-2的糖尿病患者，造影或全身麻醉術前不必停用二甲雙胍。對於eGFR在45-60ml·min-1·1.73m-2的DKD患者，使用造影劑前或全身麻醉術前48h應當暫時停用二甲雙胍，完成後至少48h後複查腎功能無惡化可繼續用藥。
參考資料：
[1] 張俊清. 正確認識二甲雙胍的禁忌症 [J]. 中國新藥雜誌,2011,20(21):2116-2118.
[2] 劉濤,房玉傑,姬秋和. 胰島素聯合二甲雙胍對2型糖尿病的治療獲益[J]. 藥品評價,2015,(01):19-21.
[3] 孔小敏，劉彥，譚波宇，等.SGLT-2抑制劑聯合二甲雙胍、DPP-4抑制劑治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析[J].中國新藥與臨床雜誌,2017,36(12):723-729.
[4] 二甲雙胍臨床應用專家共識(2018年版)[J].中國糖尿病雜誌,2019,27(03):161-173.
[5]《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南2019版》，中華糖尿病雜誌, 2019,11(1) : 15-28.
來源：基層醫師公社
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