健康小鼠T細胞的這種共聚焦顯微圖像使用彩色熒光來說明蛋白質Gimap5（右上方微弱綠色區域）和酶GSK3（紅色）如何在細胞內稱為囊泡的小結構（共定位黃色區域）中重疊。這發生在GSK3進入細胞核之前（以藍色顯示）。該步驟對於限制活性T細胞在其擴增期間的DNA損傷是重要的。該圖片是Nature Communications於1月30日發表於Cincinnati Children's的研究人員的一項研究的一部分。圖片來源：Cincinnati Children's
科學家們發現了一種基因突變如何影響T細胞功能以促進免疫紊亂，然後根據這一發現成功地修復了一項治療方法 - 成功地修復了一名16歲男孩的捐贈免疫細胞，該男孩的白細胞水平異常低，稱為淋巴細胞減少症。
辛辛那提兒童研究所的研究人員於1月30日在Nature Communications報道了他們的研究結果。這一發現集中在基因Gimap5的突變，這對於CD4 + T 細胞的健康形成和功能非常重要，CD4 + T 細胞是免疫系統的抗感染和疾病的超級士兵之一。
研究人員表示，與Gimap5基因（也是Gimap5）相關的蛋白質非常重要，因為它可以調節一種蛋白質，使一種名為GSK3的酶失活。如果GSK3未被滅活，則會導致正在擴增的T細胞中的DNA損傷，導致細胞無法存活或正常運作。在小鼠和人體血細胞中，研究人員測試了抑制GSK3，改善小鼠免疫系統功能和恢復人體細胞正常T 細胞功能的藥物。
GSK3抑制劑已被用於治療其他疾病，如阿爾茨海默氏症，情緒障礙和糖尿病。
“我們的數據表明，GSK3抑制劑可以改善T細胞的存活和功能，可以預防或糾正Gimap5功能喪失突變患者的免疫相關疾病，”免疫生物學博士Kasper Hoebe博士說。“治療靶向這一途徑可能與治療與1型糖尿病，系統性紅斑狼瘡或哮喘的自身免疫相關的Gimap5突變的人有關。”
Hoebe和Hoebe實驗室的博士生Andrew Patterson以及骨髓移植和免疫缺陷科的Jack Bleesing博士一起領導了這項研究。
免疫系統疾病導致異常低的免疫活性（缺乏）或過度活躍（自身免疫）。免疫缺陷疾病降低了身體抵抗感染的能力，而自身免疫則促使身體攻擊其自身組織。兩者都是疾病的常見原因，並且T細胞功能障礙與兩者有關。
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當前研究的作者表示，在數據與患者具有臨床相關性之前，還需要進行額外的研究。Hoebe說，正在進行新的實驗，將研究結果轉化為臨床。
科學家正在調查Gimap5中的遺傳變異是否以及如何影響GSK3調節導致免疫系統疾病患者的T細胞功能失常。他們還在探索GSK3抑制劑在過敏性肺病和狼瘡的臨床前小鼠模型中的治療潛力，看看它們是否可以改善患者的預後。
“我們相信使用GSK3抑制劑預防或糾正這些類型的免疫相關疾病具有巨大的潛力，”Hoebe說。
GIMAP5背景故事
Gimap5基因控制其相關蛋白Gimap5（免疫相關蛋白5的GTP酶）。顧名思義，它的作用主要與免疫系統功能，淋巴細胞白細胞存活和胸腺中T細胞的形成有關。
Gimap5的遺傳變異已經與自身免疫和結腸炎相關，但其特定的生物學機制仍不清楚。Hoebe及其同事表明，當T細胞被激活時，Gimap5對於滅活GSK3酶（稱為糖原合成酶激酶-3）至關重要。否則，GSK3的活性限制了其他分子過程並阻止T細胞完成其細胞週期至完全功能。#清風計劃#
更多信息： Andrew R. Patterson等，Gimap5依賴的GSK3β失活是CD4 + T細胞穩態和免疫病理學預防所必需的，Nature Communications（2018）。 DOI：10.1038 / s41467-018-02897-7
期刊信息： 自然通訊
