上週，強生旗下楊森製藥宣佈與韓美結束合作。這場2015年11月達成的超9億美金的合作項目就此流產。

韓美曾在2015年先後與賽諾菲、楊森、勃林格殷格翰、禮來達成4筆重磅交易，交易總合同金額高達56.23億美元，全年獲得預付款6.56億美元。然而，截至強生宣佈終止合作，這四筆重磅交易均化為泡影。

前不久，百濟神州收回旗下PD-1產品對於新基的授權，新基向百濟神州支付了1.5億美元。

“分手”在行業內演繹得轟轟烈烈，引發行業對於Lisense-in、License-out模式的關注。

*License in是通過向產品授權方支付一定首付款，並約定後續的里程碑款項及未來的銷售提成，從而獲得在某些國家地區的研發、生產和銷售的商業化權利。License out 即為授權方出讓這些權利。

韓美：4年，從唱好到唱衰

成立於1973年的韓美，早期以研發複方藥和仿製藥為生。2004年在韓國首爾上市；2007年，轉型創新藥研發，這是韓美在2015年走向巔峰的源頭。

2015年以前，韓美還只是零星的將產品授權給歐美巨頭。但在2015年，韓美大火：先後與賽諾菲、楊森、勃林格殷格翰、禮來達成4筆重磅交易，交易總合同金額高達56.23億美元，全年獲得預付款6.56億美元。

▲韓美在2015年簽訂的4項重磅交易

這幾項合作的研發預付款直接讓韓美藥業營收出現爆發式增長。2015年營收達到13175億韓元（75.3億元），同比+73%；淨利潤1621億韓元（9.1億元），同比+274%。2015年一整年，韓美股價暴漲700%。也是在這一年，韓美新晉成為韓國第一大製藥企業。

▲韓美上市以來股價波動（紅框為2015年）

2016年9月29日，韓美再次收穫大單。羅氏旗下基因泰克與韓美簽訂協議，獲得後者處於I期階段的口服泛RAF抑制劑HM95573的全球獨家開發權益（不包括韓國），支付8000萬美元首付款以及8.3億美元里程金和分層的雙位數銷售分成，交易總額9.1億美元。

所有人都以為韓美“一飛沖天”，然而，發展的路線就此轉彎。

2016年10月，勃林格殷格翰因為第三代EGFR抑制劑Olmutinib（HM61713）的嚴重皮膚毒性而終止臨床開發，終止與韓美的合作。韓美的股價下跌超52％，市值蒸發了3.27萬億韓元（約合27.2億美元）

自此，韓美開始走上坎坷的“分手”道路。

截至2019年7月，禮來、強生都先後與韓美終止了合作。而賽諾菲更是早在2016年12月，讓韓美退回了1.9億歐元的預付款，里程碑款縮水至27億歐元，還要求韓美拿出部分融資負責項目開發。2015年所達成的大型合作項目無一倖免，原因基本也都與產品在臨床上效果不佳相關甚至毒副作用強烈。

在國內市場，韓美製藥與綠葉製藥、再鼎醫藥、信達生物等達成藥品許可協議。不過與再鼎醫藥的8528萬美元合作交易在2018年也宣佈終止。

從巔峰到低谷，韓美僅僅用了4年。這引發了行業對於Lisense-in模式的思考。

中國醫藥License-in熱潮方興未艾

中國市場上，License-in/out日益火熱。

熱潮背後：政策推動、創新困難、研發效率走低

近年來，創新藥因其“成功上市所帶來的鉅額回報”越發受到重視。隨著近年來國家一系列扶植鼓勵的措施，具備新臨床價值的品種的上市和放量速度有望加快。政策變革之下，補強產品線成為國內藥企重要課題。

藥企獲得創新藥的方式主要有三種：自主創新、投資併購、專利許可。

▲創新藥品種獲取方式

中國本土藥企原始創新能力薄弱，自主研發項目稀缺；而相對於投資併購，專利許可，即License in少量資金便可撬動整個研發項目，縮短研發進程，實現風險分擔，無疑是一條研發項目來源“捷徑”。

與此同時，大型藥企研發效率走低。根據德勤統計， 2017年全球TOP12製藥巨頭在研發上的投資回報率僅有3.2%，戰略性調整產品線為國內企業品種引進提供契機；同時歐美中小型藥企通過項目授權進入國內市場實現共贏。

除此之外，部分海外在研項目更加切合國內的流行病學和發病機理等，這為國內企業進行License in模式的項目引進提供了良好的契機。

• 2013年4月，歌禮生物與羅氏達成協議，獲得丙肝藥Danoprevir（ASC08）的大中華區獨家專利許可。引入ASC08的主要原因在於：ASC08對不同基因型的丙肝患者療效不同，對基因1a型治癒率達到70%~80%，1b型達到90%以上；而中國丙肝患者中，基因1b型佔基因1型98%，佔全部丙肝患者57%。
• 2018年6月，歌禮開發的首個抗丙肝1類創新藥戈諾衛（達諾福韋，ASC08）獲得國家藥品監督管理局批准上市。

中國Lisense-in交易Top10，正大天晴居首位

在國內經濟快速發展的大環境下，本土企業通過License-in引進新藥產品已經成為一種潮流。事實上，20家中國公司競購一項優質資產並不罕見。

據DealForma的Chris Dokomajilar統計，中國的License-in交易一直“非常活躍”，自2008年以來，有近300筆交易（只計算研發合同，而不是地區商業化）。

研究中國醫藥領域License-in 10大交易（按照交易總額排列）發現：

▲中國醫藥領域Lisense-in十大交易

• 正大天晴憑藉與美國生物技術公司Abpro Therapeutics達成的高達40億美元的交易額位居榜首。
• 百濟神州是Lisense-in項目的常客，累計進行了11次交易，僅僅在Top 10榜單中，百濟神州就出現了三次。
• 基石藥業進行的Lisense-in項目累計2項，但總金額高，均位列Top 10，分別為第6、第8位。
• 如果按照次數來排名的話，李氏大藥廠排名第一，復星醫藥憑13項交易位列第二。

潮流背後，嚴苛的“眼光”博弈

Lisense-in這種模式究竟成功與否？個體無法評判，但整體而言，Lisense-in這種合作模式的成功率是遠遠高於獨立項目的。

*Nature Reviews Drug Discovery的一篇分析文章《Trends in clinical success rates》統計了1997-2014年間合作與非合作的項目的成功率後指出，合作項目的成功率是遠遠高於獨立項目的。

2017年全球在研藥物數量排名前 25 的企業中，通過投資併購或者Lisense-in方式獲取的項目總和超過40%。隨著自身研發效率的走低，通過投資併購或者品種引進的方式獲取新的在研項目、延續產品線成了普遍選擇。

中國本土藥企也從中獲益。

▲再鼎醫藥部分Lisense-in項目（部分）

比如，

• 再鼎醫藥將License-in作為了研發項目的主要來源，已經通過License-in先後從賽諾菲、BMS、優時比等企業中引入了多個產品。再鼎將負責這些藥物未來所有的開發、註冊及商業推廣，賣方獲得預付款、里程金和分層銷售分成等。
• 先聲製藥通過License-in產品增長迅速。
• （1）與安進達成生物類似物戰略聯盟，雙方達成多個產品組合的合作；
• （2）與BMS共同研發抗腫瘤藥物，開發用於治療類風溼性關節炎的皮下注射生物藥品阿巴西普針劑；
• （3）與歐洲生物技術公司Merus就雙特異抗體達成戰略合作。

但這背後也有風險。

目前國內企業License-in的項目以中早期“青苗期”的項目為主，往往帶有一定的早期風險投資的色彩。韓美慘烈的“分手案”則警醒著行業，藥物研發總是“九死一生”，博弈並不總能贏。成功的Lisense-in項目背後，考驗著企業的實力與“眼光”。實施Lisense-in的企業，通常需要具備充足的資金、一定的研發實力以及強大的銷售能力。

總的來說，Lisense-in 補強模式作為一種節約時間和資金投入的模式，仍將是未來藥企補充產品線的重要手段。

市場新銳有望通過Lisense-in迅速取得市場先機和領先優勢，但也需時刻警惕背後的危機。醫藥研發是變數非常巨大的事情，走到臨床三期折戟的項目比比皆是。評估Lisense-in項目的成功概率，考驗著醫藥企業的眼光與實力，同時，企業也需要在堅守核心研發，構建自己的護城河。

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