'慢性淋巴細胞白血病治療進展'

作者：李建勇，夏奕，徐衛

單位：南京醫科大學第一附屬醫院血液科,江蘇省人民醫院

慢性淋巴細胞白血病(CLL)為B細胞慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)，以單克隆、成熟的CD5+B淋巴細胞在外周血、骨髓、肝脾和淋巴結進行性積聚為特徵，是歐美國家最常見的成人白血病，佔所有白血病的30%。CLL的年發病率為2-6/10萬，隨年齡增加，65歲以上高達12.8/10萬。我國CLL發病率雖較歐美偏低，但呈上升趨勢，且具有發病年齡低，侵襲度高等特點。隨著生活方式的西化、人口結構的老齡化和常規體檢的普及，CLL越發常見。近5年來，隨著布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼和acalabrutinib、3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制劑IdelALIS-IB及duvelisib、B淋巴細胞瘤-2(BCL2)抑制劑venetoclax的批准上市，CLL治療取得了重大突破。然而，藥物種類的增多更增加了治療選擇的難度，如何針對CLL患者實現個體化治療，是臨床工作中的重點難點。本文擬就CLL的最新治療進展做一介紹。

1.早期無症狀CLL：觀察等待

一旦CLL診斷明確，首要問題判斷是否需要治療。一般來說，1/3患者無需治療，1/3患者需要即刻治療，1/3患者診斷時無需治療、隨著病情進展需要治療。治療指徵參照IWCLL2018所述。上世紀90年代法國CLL協作組通過隨機對照臨床實驗表明，在無治療指徵的Binet A期患者早期應用苯丁酸氮芥並不能延長患者的總生存(OS)，且可能促使上皮腫瘤、骨髓增生異常綜合徵(MDS)及急性髓系白血病(AML)等第二腫瘤的發生。CLL1和CLL7臨床試驗則分別針對無治療指徵的早期高危CLL患者[存在≥2項以下異常：淋巴細胞倍增時間＜12個月，血清胸苷激酶>10U/L，免疫球蛋白重鏈可變區(IGHV)無突變，熒光原位雜交(FISH)存在不良預後異常(Del11q、Del17P、+12)]採用氟達拉濱單藥或氟達拉濱、環磷酰胺、利妥昔單抗(FCR)方案干預治療，與未接受治療的對照組相比，治療組均未獲得OS受益。而早期使用包括伊布替尼等在內的新藥是否能夠改善生存，目前尚未有定論，相關臨床試驗(CLL12)正在進行之中。迄今為止，即使在新藥治療時代，對於早期無症狀的CLL患者，包括存在TP53異常的極高危患者，觀察等待仍是最佳處理方式。

2.初治CLL患者的治療選擇

2.1免疫化療時代

免疫化療時代對於疾病累計評分(CIRS)≤6分且內生肌酐清除率≥70ml/min的年輕且體能狀態良好的患者，FCR是首選的一線治療方案。CLL8臨床試驗中，相較於氟達拉濱+環磷酰胺(FC)組，FCR組完全緩解率(CR)更高(44% vs 22%，P＜0.0001)，無進展生存時間(PFS)更長(中位52個月 vs 33個月，P＜0.0001)，OS的獲益也更加明顯(3年OS率87% vs 83%，P＜0.0001)。FCR對存在腫瘤蛋白P53(TP53)基因異常(del17P和/或TP53基因突變)的患者療效極差，一線治療中位PFS不足1年。另一方面，對CLL8試驗進行亞組分析發現，IGHV突變接受FCR治療的患者，中位PFS未達到且在隨訪時間達9年後進入生存平臺期，鮮有復發病例。來自MD Anderson癌症中心的一項包含300例使用FCR一線治療的CLL患者的數據也表明，IGHV突變的CLL患者一線使用FCR方案12.8年，PFS率可達53.9%，遠遠高於IGHV無突變的患者(8.7%)，其中IGHV突變並在一線FCR治療後達到微小殘留病灶(MRD)陰性(定義為MRD＜10－4，即uMRD4)的患者12.8年PFS率更高達79.8%。另一項來自歐洲的回顧性分析則發現，IGHV突變且不攜帶del17P或del11ｑ的CLL患者一線FCR治療後5年預期生存率達到91%，與同齡健康人群相似。但是，FCR方案毒性較大，34%患者出現3-4級中性粒細胞減少，25%出現3-4級感染，更有報道高達5%患者出現治療相關的MDS/AML。CLL10臨床試驗比較了FCR與苯達莫司汀聯合利妥昔單抗(BR)的一線療效，儘管FCR組中位PFS高於BR組(54個月 vs 43個月)，但其3-4級中性粒細胞減少及感染的發生率也顯著升高(88% vs 68%，40% vs 25%)。因此，在免疫化療時代，FCR是適合年輕、身體狀態良好、IGHV突變且不存在TP53異常的CLL患者的一線治療方案，而對於年齡>65歲的身體狀態良好的患者，BR方案毒性較小，可作為首選方案。

苯丁酸氮芥是治療老年或身體狀態差的CLL患者的經典藥物。CLL11臨床試驗比較了兩種CD20單抗[GA101、利妥昔單抗]分別聯合苯丁酸氮芥對照苯丁酸氮芥單藥對老年、身體狀態欠佳的CLL患者一線治療的療效。GA101聯合苯丁酸氮芥[GA101、chlorambucil，G-Clb，總緩解率(ORR)：77%，CR：22%]無論在ORR還是CR上優於利妥昔單抗聯合苯丁酸氮芥(rituximab、chlorambucil，R-Clb，ORR：66%，CR：7%)及苯丁酸氮芥單藥(chlorambucil，Clb，ORR：31%，CR：0)。且G-Clb組38%患者達到外周血MRD陰性(MRD＜10－4，uMRD4)，20%患者達到骨髓uMRD4。生存方面，G-Clb組PFS優於R-Clb組(中位29個月 vs 15個月，P＜0.0001)，G-Clb組及R-Clb組OS均優於Clb單藥組(P＝0.0022)。此外，COMPLEMENT 1臨床試驗中，苯丁酸氮芥聯合另一種CD20單抗ofatumumab(O-Clb)也取得了良好的ORR、PFS和OS。O-Clb的療效似乎介於G-Clb及R-Clb之間。

2.2新藥時代

RESONATE-2臨床試驗評估了伊布替尼對照苯丁酸氮芥對269例65歲以上初治CLL患者的療效。伊布替尼組ORR率、PFS率均顯著優於苯丁酸氮芥組(ORR：92% vs 36%，2年PFS：89% vs 34%，P均＜0.0001)，2年OS率分別為伊布替尼組95%，苯丁酸氮芥組84%，隨訪5年中57%(76例)苯丁酸氮芥組患者更換為伊布替尼治療，伊布替尼組與苯丁酸氮芥組5年PFS70%vs12%(中位PFS15個月)(P＜0.0001)，5年OS率也存在顯著差異(83% vs 68%)。根據此試驗結果，伊布替尼被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於CLL一線治療。

Alliance(A041202)試驗前瞻性對比了伊布替尼單藥或聯合利妥昔單抗與免疫化療在初治65歲以上老年CLL患者中的療效。該試驗將患者隨機分為3組：183例接受BR方案治療，182例接受伊布替尼單藥治療，182例接受伊布替尼聯合利妥昔單抗(IR)治療。2年預估PFS率BR組74%，低於伊布替尼單藥組(87%)及IR組(88%)，而後兩組間無顯著差異。中位隨訪38個月，三組之間OS無顯著差異。BR組3-5級血液學不良事件發生率61%，高於伊布替尼單藥組及IR組(41%和39%)，但是3-5級非血液學不良事件在含伊布替尼的兩組方案中更常見，發生率均為74%，而BR組為63%。該試驗提示，在老年初治CLL中，含伊布替尼方案PFS優於BR，聯合利妥昔單抗並沒有進一步改善此類患者中伊布替尼單藥的PFS。

iLLUMINATE試驗結果顯示，伊布替尼聯合新型CD20單抗GA101(IG)療效優於苯丁酸氮芥聯合GA101。該試驗入組年齡≥65歲的老年CLL患者，或年齡＜65歲並伴≥1種以下情況：①CIRS評分>6分；②內生肌酐清除率＜70ml/min；③del17P和/或TP53突變。入組患者中位年齡71歲，65%至少有一種高危因素(del17p、TP53突變、del11q、IGHV無突變)。113例患者進入IG組，116例患者進入對照苯丁酸氮芥+GA101組。中位隨訪時間31個月，IG組PFS、ORR均明顯優於對照組(PFS：未達到vs19個月，P＜0.0001；ORR：88% vs 73%，P＝0.0036)，30個月PFS IG組79%，對照組31%。高危患者組ORR分別為90%(14%CR)和68%(4%CR)。在所有預後因素分層中，IG方案PFS獲益均更明顯(IGHV無突變組：未達到 vs 15個月；del17P：未達到 vs 11個月)。IG組常見不良反應包括肺炎(5%)、房顫(4%)、中性粒細胞減少伴發熱(4%)等。

基於以上臨床試驗，2019年第4版美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南推薦伊布替尼作為年齡≥65歲的老年或年輕但存在合併症的CLL患者首選一線治療方案，既往一線推薦的苯達莫司汀聯合CD20單抗及苯丁酸氮芥聯合CD20單抗方案則被列入其他推薦方案之中。

此外，2018年美國血液病學年會(ASH)會議上E1912試驗初步結果顯示，年齡≤70歲且無TP53基因異常的患者中，IR方案療效優於FCR方案。中位隨訪33個月，IR組PFS、OS均較FCR組延長(PFS：HR＝0.35，P＜0.0001；OS：HR＝0.17，P＝0.0003)，尤其在IGHV無突變的患者中，IR組PFS獲益更加明顯(HR＝0.26，P＜0.0001)，但在IGHV突變的患者中，IR組與FCR組PFS無顯著差異(HR＝0.435，P＝0.07)。不良反應方面，FCR組3-5級中性粒細胞減少(44% vs 23%)、貧血(12% vs 3%)、血小板減少(14% vs 3%)、中性粒細胞減少性發熱(16% vs 2%)和感染(8% vs 5%)的發生率高於IR組，但後者更易發生房顫(3% vs 0%)、高血壓(7% vs 2%)和腹瀉(3% vs 1%)。根據E1912試驗結果，2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已超越FCR成為年齡＜65歲、身體狀態良好的患者的優先一線治療方案。但對於此類患者，IGHV有突變等預後好的患者，由於伊布替尼的PFS無明顯優勢，FCR仍是合適的一線治療方案。

為進一步清除MRD、探究伊布替尼停藥的可能性，同時減少化療引起的毒副反應和第二腫瘤的發生，MD Anderson癌症中心進行了一項針對年輕、體能狀態良好、IGHV突變且無TP53基因異常的初治CLL患者的伊布替尼聯合氟達拉濱、環磷酰胺及GA101(iFCG)的II期臨床試驗。研究的主要終點是3個療程IFCG後骨髓uMRD4的CR/CRI。達到主要終點的患者再接受第4-6療程伊布替尼聯合GA101(IG)治療，之後繼續伊布替尼維持至1年後停藥；未達主要終點要求的患者則第4-12療程接受IG治療，結束後複查骨髓達MRD陰性(包括CR、CRI和PR)的患者停止所有治療；如骨髓MRD仍呈陽性，則伊布替尼繼續維持直至疾病進展。該試驗共入組44例患者，3個療程IFCG後ORR100%，89%達骨髓uMRD4，17例達CR/CRI；患者緩解程度隨時間延長加深，隨訪時間達到12個月的28例患者中，CR/CRI率達86%，100%患者骨髓uMRD4並停藥。停藥後中位隨訪時間10.1個月，無人復發且均保持骨髓uMRD4。

存在TP53基因異常的CLL患者預後差，且對免疫化學治療耐藥。近年來，隨著作用機制不依賴P53信號通路的BTK抑制劑伊布替尼和acalabrutinib、PI3K抑制劑idelalisib和duvelisib及BCL2抑制劑venetoclax的出現，該類患者的預後得到改善。美國國立衛生研究院(NIH)的一項研究中，35例存在TP53基因異常(del17P≥10%和/或存在TP53基因突變)的初治CLL患者接受伊布替尼單藥治療，5年預計PFS率74.4%，5年預計OS率85.3%。上述iLLUMINATE試驗也提示，伊布替尼聯合GA101可顯著改善del17P患者預後，隨訪31個月，IG組中位PFS率未達到，而對照組中位PFS僅為11個月。

另一項來自MD Anderson癌症中心的聯合BCL2抑制劑venetoclax和伊布替尼(venetoclax、ibrutinib，IV)的臨床試驗，探索了初治高危CLL(至少存在一種以下特徵：del17P、TP53突變、IGHV無突變、del11ｑ或≥65歲)中清除MRD及停止治療的可能性。該方案使用伊布替尼單藥治療3個療程後，從第4個療程起聯用venetoclax開始爬坡至最終劑量400mg/d，並持續應用至第27療程(IV聯合用藥共2年)。2年聯合用藥後骨髓uMRD4則停伊布替尼，否則一直使用至疾病進展。80例患者入組，其中92%存在IGHV無突變、TP53基因異常或del11ｑ。接受聯合用藥6個月後，75%患者達到CR/CRI，45%患者骨髓uMRD4；在用藥12個月後，該比例更上升到92%CR/CRI和68%骨髓uMRD4。治療反應不受IGHV無突變、del17P、del11ｑ、TP53突變、SF3B1突變和NOTCH1突變等因素影響。治療過程中，除1例出現RICHTER轉化(RT)外，無患者疾病進展，聯合治療取得極高、極深的緩解，可以克服複雜核型等極高危因素的影響，且無需長期用藥，值得進一步研究、關注。更多包括復發/難治CLL患者的臨床試驗數據證明，伊布替尼、acalabrutinib、idelalisib、duvelisib、venetoclax等藥物可提高存在TP53基因異常的CLL患者治療ORR、PFS及OS(詳見下述)。儘管如此，TP53基因異常仍不能被完全克服，是CLL最重要的不良預後因素之一。

綜上所述，選擇一線治療方案時，需綜合考慮包括年齡、健康狀況、合併症、TP53基因狀態等多種因素。目前針對不同個體推薦的一線治療方案如下。

無del(17p)/TP53基因突變的初治CLL患者：①體能狀態良好，年齡＜65歲，無明顯合併症的患者優先推薦：伊布替尼。其他推薦：苯達莫司汀+CD20單抗；FCR；氟達拉濱+利妥昔單抗(FR)；大劑量甲強龍(HDMP)+利妥昔單抗；伊布替尼+利妥昔單抗。②體能狀態差存在明顯合併症(無法耐受嘌呤類似物治療)，年齡≥65歲，年輕患者存在明顯合併症優先推薦：伊布替尼。其他推薦：苯達莫司汀+CD20單抗(不建議體能狀態差患者使用)；苯丁酸氮芥+CD20單抗；HDMP+利妥昔單抗；伊布替尼+GA101；GA101；苯丁酸氮芥；利妥昔單抗。

伴del(17P)/TP53基因突變的初治CLL患者優先推薦：伊布替尼。其他推薦：阿侖單抗±利妥昔單抗；HDMP+利妥昔單抗；GA101。

3.復發/難治CLL患者的治療選擇

復發/難治CLL患者的治療指徵與初治CLL患者相同。僅當患者出現治療指徵時，才考慮進行二線治療。

3.1免疫化學治療後復發

RESONATE臨床試驗中，復發/難治CLL患者被隨機分入伊布替尼組或ofatumumab組，伊布替尼組在PFS及OS上均顯示優勢，伊布替尼組3年PFS率59%，且在IGHV突變和無突變的患者中療效無差異。在TP53基因異常患者中，單純del17p與無TP53基因異常PFS無顯著差異，但同時具有del17P和TP53突變的患者PFS較無TP53基因異常的患者短(P＝0.0381)；伊布替尼組18個月PFS率76%，其中del17P組71%，del11q組83%，複雜核型組72%。一項伊布替尼單藥治療243例存在del17p的復發/難治CLL患者的薈萃分析提示，其30個月的PFS率為55%，在同時存在複雜核型的患者中PFS率縮短。研究表明，伊布替尼單藥在該類患者中療效顯著，但仍無法完全克服del17p的不良預後影響。因此在CLL復發時，需重新檢測del17p及染色體核型，根據結果制定治療策略。

在伊布替尼的聯合用藥方面，全球學者也進行了廣泛探索。儘管伊布替尼聯合利妥昔單抗可以縮短治療相關淋巴細胞增多的時間，但是與伊布替尼單藥相比，其在PFS和OS並無優勢。相比之下，另一種CD20單抗GA101似乎更具有聯合用藥前景。體外實驗表明，GA101可以通過部分克服伊布替尼對NK細胞介導的抗體依賴的細胞毒效應的抑制，從而提高療效，相關臨床試驗正在進行中。CD20單抗ublituximab具有相似的增強抗體依賴細胞毒效應的效果，GENUINE試驗中，與伊布替尼單藥相比，ublituximab與伊布替尼聯用將復發高危CLL(存在TP53基因異常或del11q)的ORR從45%上升至78%，但是CR率僅7%，且PFS率並無獲益。HELIOS研究比較了BR與BR聯合伊布替尼並伊布替尼終生維持治療(IBR)對復發/難治CLL患者的療效，IBR組比BR組PFS顯著延長(未達到 vs 14.3個月，P＜0.0001)，36個月PFS率分別為68.0%和13.9%。隨著隨訪時間及伊布替尼維持時間的延長，IBR組CR率和uMRD4率顯著上升，中位隨訪時間17個月時，IBR組uMRD4率為26.3%而BR組僅6.2%。但遺憾的是，HELIOS研究未設立伊布替尼單藥組，因此，與伊布替尼單藥相比，IBR是否能提高療效仍不明確。綜上所述，目前尚無研究表明聯合CD20單抗可提高伊布替尼療效。

此外，二代BTK抑制劑acalabrutinib(ACP-196)在復發/難治CLL中也顯示出良好的療效。一項包含134例復發/難治患者的acalabrutinibII期臨床試驗中，中位隨訪時間20個月，ORR85%，中位PFS未達，18個月PFS率達88%。

BCL2抑制劑venetoclax在復發/難治CLL中療效同樣顯著。II期臨床試驗中，venetoclax單藥治療復發/難治CLL ORR達79%，CR率達20%，且5%的患者達到uMRD。另一項採用venetoclax治療107例攜帶del17P的復發/難治CLL患者的II期臨床試驗中，ORR為79%，CR率8%。MURANO研究對比了BCL2抑制劑venetoclax聯合利妥昔單抗(VR)和BR對至少經過1種免疫化學治療的復發CLL患者的療效。該試驗中利妥昔單抗使用6個月，venetoclax服用2年後停藥。VR組PFS、OS獲益均明顯，預計3年PFS率和OS率分別為71.4%和87.9%，而BR組僅為15.2%和79.5%。亞組分析中，VR在所有亞組中療效相似，不受不良預後因素的影響：存在del17p的患者2年PFS率為81.5%，而BR組僅27.8%。根據患者外周血MRD水平進一步分組，uMRD＜10-4，L-MRD≥10-4且＜10-2，H-MRD≥10-2。U-MRD與長PFS顯著相關。開始用藥後2年，VR組48%患者保持uMRD，16%L-MRD，5%H-MRD，BR組僅2%為uMRD，L-MRD、H-MRD率分別為7%和18%。VR方案治療耐受性良好，僅3.1%接受治療的患者出現3-4級腫瘤溶解綜合徵。儘管該方案2年隨訪期停藥後的療效是否能夠持續有待進一步數據證明，VR仍是美國FDA第一個批准的不用終生服藥的復發/難治CLL的新藥方案。另一項聯合venetoclax和GA101的臨床試驗也取得了類似的優秀結果，ORR達100%，CR率24%。

同樣，為了進一步加深MRD清除並達到停藥目的，CLARITY試驗研究了IV方案在復發/難治CLL中的療效。該方案應用伊布替尼單藥治療8周後，venetoclax爬坡至最終劑量400mg/d，並持續應用。如患者達到骨髓uMRD4，則持續IV治療至兩倍的至骨髓uMRD4時間(患者第8個月達到骨髓uMRD4，則完成14個月IV治療後停藥；患者第14個月或第26個月達到骨髓uMRD4，則完成26個月IV治療)，如患者至第26個月仍MRD陽性，則由伊布替尼維持治療。試驗主要研究終點為IV聯合治療12個月後，外周血和骨髓MRD清除率。歷經12個月的IV治療，ORR100%，CR/CRI達到58%，骨髓活檢87%未見CLL殘留，外周血uMRD達到58%，骨髓uMRD達到41%。隨著治療時間的延長，uMRD的比例和深度不斷改善，提示IV方案可有效誘導MRD清除，併為停止治療提供了有力依據。

PI3Kδ抑制劑idelalisib聯合利妥昔單抗被FDA批准用於存在合併症並適合利妥昔單抗治療的復發/難治CLL患者。入組患者中位年齡71歲，中位CIRS評分8分，經idelalisib聯合利妥昔單抗治療，44%患者PFS為19.4個月，且不受del17P、IGHV無突變影響[37]。其他兩個idelalisib聯合OFA-TUMUMAB或BR的方案也得到了類似結論[38-39]。另一種PI3Kδ/γ雙重抑制劑duvelisib近期也被FDA批准用於復發/難治CLL的治療。DUO試驗比較了duvelisib和ofatumumab對既往未接受過BTK抑制劑或PI3K抑制劑的復發/難治CLL患者的療效。中位隨訪22個月，duvelisib在淋巴結緩解率(腫大淋巴結縮小>50%：85%vs16%)、ORR(74% vs 45%)和PFS(中位：13個月 vs 10個月)均顯著優於ofatumumab。然而，idelalisib和duvelisib的不良反應包括細菌性、機會性感染和自身免疫性腸炎、肺炎、肝炎，且在年輕、未經多線治療的患者中更為嚴重，在一定程度上限制了idelalisib和duvelisib的臨床應用。

3.2激酶抑制劑治療後復發

伊布替尼治療復發的患者往往預後極差，突然停藥可能加速疾病發展，可能與疾病進展中停用伊布替尼引起的燃瘤效應(tumor flare)相關，因此應當持續應用伊布替尼直至開始挽救治療。此外，在伊布替尼停藥後的1至2年內，相當一部分患者出現RT。近期一項研究顯示，167例伊布替尼或idelalisib治療後復發的CLL患者，接受PET-CT檢查並進行後續venetoclax治療，若SUV max>10或SUV max4-10存在高危因素(B症狀、LDH升高、淋巴結>5cm)，則需行活檢明確是否存在RT。35例活檢患者中，23%病理證實為RT。儘管沒有發現可預測RT的PET-CT或臨床指標，但SUV max>10的患者後續接受VENETO-CLAX治療的PFS明顯縮短(中位15.4個月 vs 24.7個月)。一項利用venetoclax單藥治療使用伊布替尼後進展的CLL患者的II期臨床試驗結果顯示，venetoclax治療ORR達65%，但CR/CRI的比例僅為9%，中位PFS為24.7個月。儘管這項試驗提示venetoclax對多數伊布替尼進展後的患者有效，但考慮到其他venetoclax試驗中的高CR率和uMRD率，此項試驗中的低CR率仍提示伊布替尼耐藥是臨床亟待解決的問題。迄今為止，伊布替尼治療進展後的挽救方案僅為venetoclax，其他激酶抑制劑的療效證據較少，且一項回顧性研究提示，伊布替尼進展後的患者對venetoclax的反應優於其他激酶抑制劑。此類患者可考慮包括減低強度的異基因造血幹細胞移植(RIC allo-SCT)或嵌合性抗原受體T淋巴細胞(CART)治療。

各類臨床試驗中，12%-25%的患者因伊布替尼不耐受停藥，而實際比例高達42%。伊布替尼常見不良反應包括關節痛、出血、感染和房顫。因伊布替尼不良反應而停藥的患者，如既往未接受過免疫化學治療且無TP53基因異常，可考慮給予免疫化學治療；如患者既往接受過免疫化學治療且緩解時間短，或存在高危細胞遺傳學因素，則可考慮使用其他激酶抑制劑或venetoclax進行治療。二代BTK抑制劑acalabrutinib治療33例伊布替尼不耐藥的患者，中位隨訪10個月，ORR76%，中位PFS未達，提示acalabrutinib是此類患者的良好選擇，但不應用於已證實存在BTK C481S突變的患者中。另一項600餘例患者(大部分為非臨床試驗入組患者)的回顧性分析發現，其他激酶抑制劑和venetoclax對因不良反應而停止激酶抑制劑治療的患者同樣有效。

3.3異基因造血幹細胞移植

異基因造血幹細胞移植(allo-SCT)通過建立外來免疫系統引發移植物抗白血病(GVL)反應，從而抑制並清除患者體內的腫瘤細胞。存在有效GVL效應的患者在免疫抑制劑撤除後可清除MRD，因此CLL復發的可能性極低。在德國CLL工作組牽頭的前瞻性CLL3X臨床試驗中，符合此種GVL介導的MRD清除效應的患者，allo-SCT後10年的復發風險僅為12%。另一項來自單中心的數據提示，存在GVL介導的MRD清除患者allo-SCT後5年MRD再發的風險僅為6%。目前CLL中RIC allo-SCT的2年PFS率約50%-60%，2年OS率約60%-75%，5年PFS率35%-45%，5年OS率約45%-65%。長期隨訪allo-SCT10年PFS約在30%。若患者在alloSCT後初始的5-6年後無復發，10年PFS可達到79%。總之，約30%患者可從GVL效應中獲益。

在大多數試驗中TP53基因異常都不是RIC allo-SCT不良預後因素。複雜核型對allo-SCT的預後影響有待進一步研究。與預後相關的最重要因素是allo-SCT時疾病的緩解程度，疾病緩解的患者預後好，而難治的患者預後差。其他一些包括年齡、體能狀態、供者類型、T細胞清除、治療中心經驗等都會對患者預後造成影響。且由於抑制物抗宿主病(GVHD)在存在不良患者、供者或移植相關因素的患者中，2年的非疾病進展死亡率高達40%，且調查顯示存活者中約25%因慢性GVHD生活質量下降。因此，僅部分年齡、體能狀態合適且有合適供者的患者在新藥治療無效時才考慮進行RIC allo-SCT治療。

3.4CART治療

與allo-SCT不同，CART細胞僅具有針對特定抗原的單克隆免疫活性，可以防止GVHD反應的發生。美國賓夕法尼亞州立大學對14例經過多線治療後復發的CLL患者(43%存在TP53異常)進行抗CD19的CTL019治療，57%患者治療有效，29%達到CR。所有獲得CR的患者均持續性uMRD並且存在永久性B細胞缺乏。18個月PFS為29%。50%患者發生3-4級細胞因子釋放綜合徵(CRS)，且與體內CTL019細胞的擴增相關。另一項囊括24例經伊布替尼治療後復發/難治的CLL患者的試驗，經抗CD19JCAR014治療後，74%有效，12例接受檢測的患者中，7例為經深度測序證實的uMRD，並且在中位隨訪時間7個月仍無復發，≥3級的CRS和神經學毒性分別出現在2例和6例患者中，其中1例死亡。儘管CART在CLL的臨床實踐中的數據尚少，但其誘導的深度、持續的uMRD緩解狀態使其成為CLL備受期待的挽救方案之一。

綜上所述，二線方案的選擇需結合：①一線治療方案的類型、強度及不良反應；②一線治療的緩解程度及維持時間；③復發後是否存在TP53等基因異常因素綜合決定。對於無高危因素的一線治療後緩解時間>3年的患者，可以選擇重複原方案。一線治療後持續緩解＜2-3年的早期復發患者預後差，其治療可參考如下。

無del(17P)/TP53基因突變復發/難治CLL患者：①體能狀態良好，年齡＜65歲，無明顯合併症：優先推薦伊布替尼、venetoclax+利妥昔單抗、duvelisib和idelalisib+利妥昔單抗。其他推薦Acalabrutinib、阿侖單抗+利妥昔單抗、苯達莫司汀+利妥昔單抗、FC+ofatumumab、FCR；HDMP+利妥昔單抗、idelalisib、來那度胺±利妥昔單抗、GA101、ofatumumab、venetoclax、苯達莫司汀+利妥昔單抗+伊布替尼或idelalisib。②體能狀態差存在明顯合併症(無法耐受嘌呤類似物治療)，年齡≥65歲，年輕患者存在明顯合併症：優先推薦伊布替尼、venetoclax+利妥昔單抗、duvelisib、idelalisib+利妥昔單抗。其他推薦acalabrutinib、阿侖單抗+利妥昔單抗、苯丁酸氮芥+利妥昔單抗、減量FCR、HDMP+利妥昔單抗、idelalisib、來那度胺±利妥昔單抗、GA101、ofatumumab、venetoclax、劑量密集型利妥昔單抗、苯達莫司汀+利妥昔單抗+伊布替尼或idelalisib。

伴del(17p)/TP53基因突變復發/難治CLL患者：優先推薦伊布替尼、venetoclax+利妥昔單抗、duvelisib、idelalisib+利妥昔單抗、venetoclax。其他推薦acalabrutinib、阿侖單抗+利妥昔單抗、HDMP+利妥昔單抗、idelalisib、來那度胺±利妥昔單抗、ofatumumab。

近年來CLL治療領域的重大進展將伊布替尼、idelalisib、venetoclax等一系列新藥推向臨床，並取得了令人鼓舞的療效。目前，針對BTK、PI3K和BCL-2的新型靶向藥物仍在不斷研製中。新型BTK抑制劑澤布替尼和tirabrutinib(GS-4059)、PI3K抑制劑umbralisib、SYK抑制劑entospletinib等都在初期臨床試驗中取得了良好的療效。ROR1抑制劑cirmtuzumab也正從實驗室走向臨床。在細胞免疫治療方面，CART治療的應用初步取得了令人滿意的療效。隨著對CLL病理生理的進一步認知、關鍵信號通路的識別和靶向藥物的開發，CLL成為“可治癒”疾病的曙光就在前方。

節選自：山東大學學報（醫學版）2019年57卷7期

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