編譯：劉婧（放瘤娃）南京醫科大學第一附屬醫院 來源：腫瘤資訊

我們知道，大部分的分子靶向藥物相比化療來說，毒副反應都相對較輕，那麼，分子靶向藥是否對患者就絕對安全？哪些患者是使用分子靶向藥後心髒毒副反應的高危人群呢？BJC和LANCET對這一疑問聯合進行了報道。

研究背景

現代的腫瘤學治療手段使得患者的生存期穩步增加。然而治療所帶來的長期毒副作用也在開始顯現。根據抗腫瘤治療手段的特點、治療時間長短以及患者本身的身體狀況，治療所帶來的心臟損傷呈現形式多樣。抗腫瘤治療給心臟帶來的影響，是否會對患者的生存期造成影響尚不清楚。

傳統的化療可以導致永久的心肌損傷，可以引起急、慢性左心室功能不全。酪氨酸激酶抑制劑在實體瘤和血液惡性腫瘤的治療中起重要的作用，相比傳統化療毒性較低，患者耐受性較好，但也可能導致嚴重的毒副反應，比如：心力衰竭(HF)。心力衰竭發作的頻率與酪氨酸激酶抑制劑所帶來的風險少有相關文獻進行報道。鑑於此風險，第一個臨床試驗便未包括心臟事件的終點，在隨後的臨床研究中也將有心臟病和相關風險的患者排除在外。除了曲妥珠單抗的數據外，酪氨酸激酶抑制劑所導致心臟風險的數據較少，且鮮有來自臨床實踐的原始數據研究，而使用酪氨酸激酶抑制劑的人多為患有多種疾病的老年人。目前有兩種酪氨酸激酶抑制劑：抑制細胞內激酶活性的小分子抑制劑和針對受體酪氨酸激酶或其他配體的人源化單克隆抗體。現在，需要確定的是究竟是哪一種酪氨酸激酶抑制劑所導致的心臟損傷風險更大以及影響因素是什麼，以便將來為患者選擇不同的藥物予以參考。酪氨酸激酶抑制劑所導致的心肌損傷機理和化療不同，且多次可逆。因此，進行酪氨酸激酶抑制劑心臟風險高危患者的鑑別，從而對心臟損傷進行更緊密的隨訪和早期診斷是十分重要的。

研究方法

在2005年1月1日－2012年12月31日期間，在27992例患者中進行了病例嵌套分析，在研究中使用了酪氨酸激酶抑制劑和／或化療藥物進行惡性腫瘤的治療。每一例心力衰竭的患者均與來自隊列中的30個對照組進行年齡、性別及隨訪實踐等的比對。主要結局指標是新發心力衰竭的95％置信區間（CI）的優勢比（OR）。

研究結果

在71742人／年的隨訪時間中，有936例出現心力衰竭。曲妥珠單抗 (OR 1.90, 95% CI 1.46–2.49), 西妥昔單抗(OR 1.72, 1.10–2.69), 帕尼單抗 (OR 3.01, 1.02–8.85), 以及舒尼替尼 (OR 3.39, 1.78–6.47) 均與心力衰竭發生風險升高有關。

在多變量回歸模型中，與心力衰竭高風險獨立相關的合併症為：糖尿病，高血壓，慢性腎衰竭，缺血性心臟病，瓣膜性心臟病，心律失常和吸菸。

討論

研究者所設計的大量的基於人群的研究旨在評估酪氨酸激酶抑制劑與心力衰竭在臨床真實使用時的相關性。在本隊列研究中，研究者發現進行惡性腫瘤系統治療的患者，使用曲妥珠單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗以及舒尼替尼單抗與新發的心力衰竭有關。

在所有被評估的藥物中，單克隆抗體Her-2抑制劑曲妥珠單抗的心臟毒性最高RR為3.19 (95% CI, 2.03–5.02)，當伴隨有同步化療或序貫化療時，心臟損害風險隨之上升。臨床的風險因素包括：老齡、冠狀動脈疾病和高血壓。缺失心臟限制性條件突變ErbB2 (HER-2) 的小鼠，出現心室擴張、心室壁增厚及收縮性降低。接受曲妥珠單抗治療後出現心臟毒性的患者，通常在停藥後，會出現心功能的改善。拉帕替尼的心臟毒性風險似乎較低，但尚無臨床試驗將曲妥珠單抗與拉帕替尼進行直接對比。據報道，單克隆抗體EGFR（ErbB1）抑制劑西妥昔單抗很少引起心力衰竭，在之前的研究中，帕尼單抗也並沒有與心力衰竭有關，但是在近期的EGFR (ErbB1)抑制劑應用於上消化道腫瘤治療的meta分析中顯示，抗EGFR 治療與更高風險的心臟事件有關。在近期的小鼠的研究中，慢性的厄洛替尼治療顯示出輕度－中度的心臟功能障礙。在研究者基於大量人群的長達8年的隨訪中，發現不論是曲妥珠單抗、西妥昔單抗還是帕尼單抗，所有的EGFR信號通路抑制劑均增加心力衰竭的風險。EGFR信號傳導是心肌細胞生長、修復和存活所必需的。因此，EGFR信號通路被認為是預防擴張性心肌病所必需的信號通路。與化療所導致的心肌損害不同，EGFR信號通路抑制劑所導致的心肌損害部分是心臟超微結構變化的缺乏。

在研究者對於VEGFR抑制劑的研究中發現，該抑制劑不會增加心力衰竭的風險。和其他研究一樣，小分子舒尼替尼與左心室射血分數（LVEF）降低有關。然而，該現象並未在舒尼替尼和干擾素α的隨機對照研究中有所顯示。和研究者的研究結果相似的是索拉非尼和心力衰竭的發生無關。貝伐單抗是一種結合VEGF的單克隆抗體，在研究者的研究中也並未發現其能增加心力衰竭發生的風險，但在與化療的聯合治療中，該藥物可以降低左心室射血分數。VEGF通過引起內皮細胞增殖而誘導血管生成。貝伐單抗、舒尼替尼和索拉非尼對脈管系統都有直接作用。 它們可引起內皮細胞功能障礙而誘發高血壓。 舒尼替尼的獨特之處在於破壞血管的周圍細胞，這些細胞環繞血管，對血管的形成和維持發揮著不可替代的作用。舒尼替尼可能導致心力衰竭的原因是脫靶效應，這個效應可以直接導致心肌細胞線粒體損傷，AMPK的代償性上調抑制和細胞色素C誘導的凋亡。

在之前的研究中，小分子BCR-ABL抑制劑伊馬替尼和尼羅替尼，不與心力衰竭的發生風險增加有關。儘管Kerkela等研究者，對使用伊馬替尼治療後出現心力衰竭的患者，進行了心肌病理變化的深入研究，同時指出達沙替尼有一定的增加心力衰竭的風險，但是在本研究中，並沒有達到統計學的意義。和我們的研究數據類似的是利妥昔單抗不明顯增加心力衰竭的發生風險。

放瘤娃點評

隨著癌症患者生存期的延長，在我國已有近50%的腫瘤患者可帶病生存，因此，腫瘤藥物治療的心臟毒性不可忽視。

我們不僅要關注已經熟知的化療藥物的心臟毒性，對於看上去較為安全的靶向藥物，也應引起重視，在本文中，所涉及的左室射血分數、左室功能不全等，都屬於腫瘤心臟病的範疇。

參考文獻

1.N Gronich, I Lavi, O Barnett-Griness, et al. Tyrosine kinase-targeting drugs-associated heart failure.BJC,2017:1-8.