眾所周知，肺癌是目前世界上發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。根據生物學特性，肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，前者佔肺癌發病的 15%～25%，後者佔肺癌發病的 80%～85%。
驅動癌基因概念於 2002 年由 Weinstein 首先提出，他指出腫瘤細胞的生成及維持其惡性生物學表型依賴於某個或某些活化癌基因，也稱為癌基因成癮或癌基因依賴。驅動癌基因編碼的蛋白通常在細胞內複雜的信號調控網絡中發揮重要的作用。研究發現 60% 的肺癌患者可發現基因變異。
非小細胞肺癌常見驅動基因有 EGFR、KRAS、EML4-ALK、ROS1 等基因，其中 EGFR 基因突變約佔 44%。表皮生長因子受體是一種酪氨酸激酶受體，分為細胞外配體結合區跨膜區和細胞內酪氨酸激酶活性區，其與胞外配體特異性結合後，形成二聚體，使酪氨酸激酶區活化，引發下游的 RASRAF-MEK-ERK-MAPK、PI3K-AKT 等信號通路，促進細胞生長和分化。
根據國際上的報道，晚期 非小細胞肺癌 患者接受了 EGFR-TKI 的治療後得到了獲益，但是同時研究也表明，一代或者二代的 EGFR-TKI 治療後，很多患者的延長的 PFS 在一年左右，也就是說很多患者會在一年左右時出現耐藥的問題。
比如一位肺腺癌患者，存在EGFR突變，使用厄洛替尼（特羅凱）治療16個月後，病情進展出現骨轉移，表現出耐藥跡象。那麼針對這樣的患者該採取怎樣的治療策略呢？
根據 NCCN 指南，首先推薦進行 T790M 突變檢測，根據患者是否有症狀，是否有腦轉移，是局部進展還是多發進展情況來採取不同的策略，對於 T790M 陽性的患者，首先推薦的是奧西替尼治療，對於緩慢進展的患者採取繼續 TKI 治療，對於局部進展的患者採取局部治療，包括腦轉移的放療，單發病灶的局部放療等，對於廣泛進展的患者採取化療的措施。
研究表明，進展緩慢的患者可以繼續原藥的治療，仍然可以得到 3-4 個月無進展生存時間的延長，當然這些延長是非常有限的。IMPRESS 研究表明，化療聯合 TKI 治療對於無進展生存時間並沒有明顯獲益。所以對於 EGFR 突變的進展緩慢的患者化療聯合 TKI 治療是不推薦的。
總結以上研究，對於 EGFR-TKI 治療耐藥的患者，由於症狀的判斷對於指導後續治療是非常重要的，所以應該首先進行 T790M 組織學檢測，對於無法取得組織的患者，可考慮血液檢查做補充。
無症狀患者可採取局部治療或者繼續一代的 TKI 治療。對僅有腦轉移患者可考慮局部治療，繼續應用一代 EGFR-TKI。對多發病灶的 T790M 陽性的患者，奧西替尼是非常好的選擇，而對於 T790M 陰性患者來說，可進行化療，或者是根據患者的 PD-L1 表達選擇免疫治療。
如果T790M陽性，使用奧希替尼耐藥後，患者需要重新做基因檢測，根據基因突變情況，重新選擇用藥。
突變情況和對應的靶向用藥如下：
EGFR之外的突變
（1）新增cmet擴增，一代藥聯合 184 或 克唑替尼 或 280 。
（2）Her2擴增，曲妥珠單抗聯合化療；
HER2突變，則使用不可逆的抑制劑阿法替尼。擴增和突變是不一樣的，不能盲目使用阿法替尼。
（3）新增kars突變，用9291聯合曲美替尼有效率相對較高，KRAS突變的患者PD-1單抗的有效率較高。
（4）新增braf突變，可用威羅非尼，達拉非尼
（5）5. 轉化為小細胞，此時需要化療聯合，依託泊苷可聯合9291。
EGFR以內的突變
C797S突變四種情況：
（1）存在T790M和C797S突變，在不同的染色體上，形成反式結構。
採用9291聯合第一代EGFR-TKI。
（2）存在T790M和C797S突變，在同一染色體上，形成順式結構。目前沒有靶向藥物可用，只有考慮化療等其他方法。
（3）只有C797S，沒有T790M、EGFR突變，可以重回第一代EGFR-TKI。這是最理想的結果，TKI輪迴，實際上最新研究結果表明EGFR19外顯子缺失突變的患者才有這種可能。
（4）EGFR21外顯子L858R替代突變的患者，9291耐藥後出現EGFR21L858R、T790M、C797S三種突變共存的情況。
