維格列汀獲批聯合胰島素適應證！專家共話“維胰聯合”方案

除了單藥、聯合二甲雙胍與磺脲類藥物，如今維格列汀也能聯用胰島素了！

來源 | 醫學界內分泌頻道

2型糖尿病患者隨著病程的進展，β細胞功能逐漸下降，不可避免需加用胰島素治療。但是，胰島素治療仍然存在眾多隱患，容易出現如血糖達標率不理想、反覆低血糖、體重增加等問題。因此，國內外指南均推薦胰島素控制不佳時可聯合口服降糖藥，以減少單用胰島素的不良風險。

在口服降糖藥中，DPP-4抑制劑因其3大優勢被多個國際指南推薦為較為理想的聯用藥物：顯著降低血糖、不明顯增加體重、低血糖風險低。近期，DPP-4抑制劑代表藥物之一維格列汀喜獲新適應證：當穩定劑量的胰島素不能有效控制血糖時，本品可與胰島素（合用或不合用二甲雙胍）聯合使用。據悉，維格列汀是首批獲得聯合胰島素適應證的DPP-4抑制劑。

11月5日在上海“維胰論壇”上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院寧光院士、王衛慶教授、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院陳璐璐教授、四川大學華西醫院童南偉教授、重慶醫科大學附屬第一醫院李啟富教授、福建醫科大學附屬協和醫院劉禮斌教授、汕頭大學醫學院第一附屬醫院林少達教授、德國Leipzig大學Matthias Blüher教授、諾華中國副總裁王嘉先生、諾華代謝產品組醫學負責人範虹女士等人蔘與了維格列汀獲批聯合胰島素適應證的慶祝儀式，並共同探討“維胰聯合”（即維格列汀聯合胰島素）方案給中國糖尿病臨床實踐帶來的啟示和意義。

圖1：眾專家參與維格列汀獲批聯合胰島素新適應證的慶祝儀式

重磅！“維胰聯合”中國臨床證據首次亮相

從作用機制而言，維格列汀聯合胰島素能夠通過“內促外補”的兩大作用，改善患者血糖：

1、內促：增加內源性GLP-1和GIP水平，刺激β細胞分泌胰島素；低血糖時促進α細胞分泌胰高糖素，低血糖風險小；

2、外補：外源性補充胰島素，迅速降低血糖。

在論壇現場，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶教授對該方案的權威中國證據進行了詳細闡述。2016年，由寧光院士牽頭的“維胰聯合”方案III期臨床研究發佈於《Journal of Diabetes》雜誌^[1]。研究證實，在以中國人為主的亞洲T2DM患者中，維格列汀聯合胰島素的“維胰聯合”方案能夠改善血糖控制且不增加低血糖風險。

圖2：王衛慶教授在“維胰論壇”現場演講

該研究為多中心、雙盲、安慰劑對照臨床研究，納入293例接受胰島素（≤1 u/kg/天）聯合/不聯合二甲雙胍(≥1500 mg/天)穩定治療至少12周的2型糖尿病患者，中國人群約佔82%，1:1均分至維格列汀組（維格列汀＋胰島素±二甲雙胍）和安慰劑組。

經24周治療觀察，研究共得到3點主要結論：

1. 在總體人群中，維格列汀組治療能顯著降低HbA_1c達1.08%，血糖達標率（HbA_1c﹤7%）達23.6%，均顯著優於對照組（HbA_1c平均變化值0.36%，達標率11.2%）。在中國人群亞組中，維格列汀組治療降低HbA_1c達0.79%，血糖達標率（HbA_1c﹤7%）達19.8%，與對照組相比同樣效果更加顯著。

圖3：與對照組相比，維胰聯合組顯著降低HbA_1c

_{圖4：與對照組相比，維胰聯合組顯著提高降糖達標率}

2. 維格列汀組不增加低血糖事件發生率，其平均低血糖發生率為2.7%，低於對照組5.4%。王衛慶教授在演講中認為，這可能是因為維格列汀的機制降低了低血糖發生的風險。

圖5：與對照組相比，維胰聯合組不增加低血糖事件發生率

3. 維格列汀組不良反應及嚴重不良反應的發生率低於安慰劑組，同時，和安慰劑相比，不增加體重。

此外，眾多研究表明，“維胰聯合”除了能強化血糖控制但不增加低血糖風險等以外，還能夠顯著改善血糖波動，增加體內胰島素分泌，從而減少外用胰島素的使用劑量和次數。

Hold住全程！維格列汀從“二維”走到“維胰”

在論壇中，來自華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的陳璐璐教授對維格列汀的循證醫學之“旅”進行了深入闡述。

圖6：陳璐璐教授在“維胰論壇”現場演講

從理論而言，與其他的DPP-4抑制劑相比，維格列汀具有如下優勢：底物樣酶抑制劑，更持久抑制DPP-4酶活性，顯著升高GLP-1水平，更好抑制胰高血糖素水平；抑制餐後內源性葡萄糖(EGP)生成，且作用持久，是唯一直擊空腹血糖的DPP-4抑制劑。

從2型糖尿病患者的病程中對降糖藥物的需求來看，無論是起始的單藥治療，到聯合口服降糖藥，甚至到最後聯合胰島素，以維格列汀代表的DPP-4抑制劑均能一定程度滿足用藥需求，可謂“貫穿全程”：

首先，既往研究證實，維格列汀單藥治療能夠顯著降低HbA_1c水平，相比安慰劑不增加各類不良事件發生風險。與阿卡波糖相比，維格列汀的降糖療效相當，但後者耐受性更好，尤其在胃腸道不良反應方面。

此外，“二維聯合”（二甲雙胍+維格列汀）方案也是臨床實踐中的常用方案，主要獲益2大類患者：

1. 二甲雙胍單藥控制不佳者：該方案能降低HbA_1c達1.1%，血糖達標，療效優於其它二聯治療，且安全性好，同時改善胰島功能；

2. 血糖高基線需早期聯合者：該方案降低HbA_1c高達1.8%，血糖達標；胃腸道不良反應更少，低血糖風險更低，同時改善胰島功能。

對於“維胰聯合”方案，除上文闡述的最新證據外，既往國內頭對頭研究也顯示，對於胰島素和傳統口服降糖藥（二甲雙胍或阿卡波糖）雙藥聯合治療血糖控制不佳的T2DM患者，加用維格列汀與加用西格列汀、利格列汀相比能夠更顯著降低HbA_1c（1.33% vs. 0.84%；1.33% vs. 0.81%）^[2]。

從DPP-4抑制劑在我國獲批適應證的情況也不難看出，在擁有豐富的中國人群循證醫學證據的基礎上，維格列汀獲得了單藥及各類聯合治療的適應證，能夠滿足大部分患者全程治療的用藥需求。

表：DPP-4抑制劑在我國獲批適應證情況

專家採訪

在此次“維胰論壇”上，《醫學界》對上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶教授進行了簡要採訪：

■《醫學界》：王教授好，請問您如何看待“維胰聯合”方案在我國臨床研究中得到的具體結果？您如何看待這一聯合方案在我國臨床實踐中的應用地位？

■ 王衛慶教授：2016年由寧光院士領導的3期臨床研究提示，在以中國為主的亞洲2型糖尿病患者中，在胰島素聯合/未聯合二甲雙胍治療基礎上，加用維格列汀50 mg BID能明顯改善血糖，減少血糖波動，不增加低血糖風險。這一研究提示我們，在胰島素治療血糖控制不佳需進一步降糖治療時，“維胰聯合”是合理選擇。

2型糖尿病是進展性疾病，在胰島素抵抗的基礎上隨著病程的進展，β細胞功能逐漸降低，需要使用不同的治療方案對疾病進行管理。DPP-4抑制劑是適宜大部分糖尿病患者的降糖藥，而維格列汀是首批獲得聯合胰島素適應證的該類藥物。我們期待“維胰聯合”方案在臨床實踐中得到廣泛應用，造福更多2型糖尿病患者。

參考文獻：

1. Ning G, et al.Vildagliptin as add-on therapy to insulin improves glycemic control without increasing risk of hypoglycemia in Asian, predominantly Chinese, patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes. 2016 May;8(3)345-53

2.Tang YZ, et al. Diabetol Metab Syndr. 2015 Oct 19;791

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MCC批號GAL1711298，有效期2018-11-10，過期資料，視同作廢