周瑜如此看重魯肅，讓其代替自己的位置
赤壁之戰以後，周瑜領兵攻打江陵（南郡郡治），與曹仁隔江相對。還沒有交鋒，周瑜就派遣甘寧前去搶佔夷陵。曹仁也分出一支兵馬，去包圍甘寧。
周瑜
甘寧向周瑜告急，請求援救。周瑜採用呂蒙的計策，留下淩統守住後方，自己和呂蒙西上解救甘寧。甘寧既解了圍，於是渡過長江駐屯的北岸，約定日期和曹軍決一死戰。周瑜親自跨馬衝擊敵陣，恰好被亂箭射中右肋，傷勢很重，只好退下陣來。
曹仁聽說周瑜臥床不起，率兵前來陣前挑戰。周瑜忍著傷痛，振作精神，親自巡視軍營，鼓勵將士，曹仁只好從江陵退走。這樣，孫權取得了江陵及其以東的廣大地區，以周瑜為南郡太守，程普為江夏太寧，並向嶺南地區擴展勢力。
與此同時，劉備則乘機佔據了荊州南部的武陵、長沙、桂陽、零陵四郡，親自去拜見孫權，請求做荊州的長官。
周瑜
孫權的部下都表示反對，周瑜還上書說：“劉備是一個驍悍的梟雄，身邊又有關羽、張飛等猛將，決不會久居他人籬下，受人擺佈。我認為最好的辦法，是把劉備移徙到吳地，為他修蓋富麗堂皇的宮室，多送他一些美女、珠寶和玩物，使他終日開心，消磨意志。並把關、張二人隔開，各置一方，派像我一樣的將領和他們周旋，這樣大事就安當了。現在隨便割讓土地幫他做起家的本錢，讓這三人聚在一起，又都在邊界上，恐怕有朝一日，蛟龍得到了雲雨，終歸不是池中之物了。”
呂範也勸孫權把劉備留在東吳。只有魯肅勸孫權把荊州借給劉備，他說：“將軍您雖然英雄蓋世，但曹操的威力實在強大。您剛剛到荊州，老百姓對您的恩惠和信義還不太瞭解，最好是把荊州借給劉備，讓他去安撫百姓，給曹操多樹一個敵人，為自己多樹一個朋友，這才是上策啊！”
魯肅 孫權
孫權也考慮到曹操在北方的勢力強大，自己應當廣泛地收攬英雄，又恐怕劉備一時難以制服，就沒有采納周瑜的計策，而是聽從了魯肅的勸告，拜劉備為左將軍，兼荊州牧，以此共同抗拒曹操。曹操聽說孫權把土地借給劉備，正在寫字，不覺一怔，筆掉在地上。
周瑜病重，上疏給孫權說：“當今天下，正是多事之秋，這是我日夜放不下心的事。希望主上要先考慮可能發生的事，然後再過安逸康樂的目子。現在我們與曹操為敵，劉備又近在公安，邊境地區犬牙交錯，形勢複雜，老百姓又沒有完全歸附我們，必須派一名得力的將領去管理這些地方。魯肅的才智謀略足以勝任，請用他來代替我的位置。在我臨死之時，所想到的就是這些了。”
魯肅
於是，孫權即拜魯肅為奮武校尉，代替周瑜領兵。周瑜的4000多名士兵和奉邑4個縣，都劃歸魯肅。改任程普為南郡太守，魯肅駐軍江陵，後改屯陸口（又名蒲圻口，在現在的湖北嘉魚西南，為東吳軍事重鎮）。由於魯肅的威名和恩德遠揚，很多人前來投奔和依附，兵眾很快發展到1萬餘人。之後被拜為漢昌太守，偏將軍。公元214年，魯肅跟隨孫權攻下皖城，轉授為橫江將軍。