CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術一樣，CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。
這種新的治療策略的關鍵之處在於識別靶細胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經過基因修飾後，病人T細胞能夠表達這種CAR。在人體臨床試驗中，科學家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內的一些T細胞，然後在實驗室對它們進行基因修飾，將編碼這種CAR的基因導入，這樣這些T細胞就能夠表達這種新的受體。這些經過基因修飾的T細胞在實驗室進行增殖，隨後將它們灌注回病人體內。這些T細胞利用它們表達的CAR受體結合到靶細胞表面上的分子，而這種結合觸發一種內部信號產生，接著這種內部信號如此強效地激活這些T細胞以至於它們快速地摧毀靶細胞。
近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經改進後，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更廣闊的應用空間。基於此，針對CAR-T細胞療法取得的最新進展，小編進行一番盤點，以饗讀者。
1.Brain：CAR T細胞療法有什麼神經毒性？
doi:10.1093/brain/awz053
最近出現的嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療徹底改變了癌症的臨床治療。在免疫療法的保護傘下，CAR T細胞治療訓練並增強患者自身的免疫系統，以攻擊腫瘤。臨床試驗的早期成功使複發性血癌(包括白血病和淋巴瘤)的治療獲得批准。
儘管CAR T細胞治療取得了成功，但這種干預存在嚴重副作用的風險。這些包括神經毒性，可導致頭痛、神志不清和發狂，以及其他神經變化。這些使人衰弱的影響仍然缺乏瞭解。布萊根婦女醫院(Brigham and Women's HospiTal)的一個研究小組最近對接受CAR - T細胞治療的患者的神經症狀進行了分類，以便更好地瞭解其神經毒性副作用。雖然神經症狀很常見(77%的患者至少有一種症狀)，但它們也是暫時的。研究結果發表在《Brain》雜誌上。
圖片來源：http://cn.bing.com。
為了明確CAR- T相關神經毒性的臨床症狀，研究團隊對2015年至2018年間收治於達納-法伯/布里格姆和CAR- T細胞治療婦女癌症中心(Dana-Farber/Brigham and Women's Cancer CenTer for CAR T-cell Therapy)的100名淋巴瘤患者進行了觀察性隊列研究。研究小組評估了從CAR T細胞治療輸注開始到輸注後兩個月的症狀。此外，對所有的診斷評估，包括實驗室測試和成像掃描，都進行了審查。
他們的發現揭示了CAR-T治療後神經症狀的普遍流行。最常見的症狀是腦病，這是一種引起混亂的腦部疾病，但也有其他症狀，如頭痛、震顫、虛弱和語言障礙。重要的是，這些影響大多是可逆的，而且症狀幾乎總是隨著時間的推移而消失。此外，研究人員在他們的研究中發現了一種獨特的活動或不活動模式。與治療相關的神經功能障礙往往起源於代謝功能似乎不活躍的區域。這一發現對神經毒性的臨床評估和影像學的應用具有重要意義。
2.探究CAR-T細胞治療實體瘤的潛力
doi:10.3390/ijms20081903
為過繼性免疫療法設計的人工受體需要具備雙重功能：抗原識別和激活經過重編程的效應T細胞的裂解性複合物（lytic machinery）的能力。通過這種方式，CAR-T細胞將它們的細胞殺傷作用傳遞給表達靶腫瘤抗原的癌細胞，從而繞過HLA限制性抗原識別的限制。不斷髮展的技術已提出了一系列可溶性和細胞“免疫武器（immunological weapons）”來殺死腫瘤細胞；它們包括識別腫瘤細胞表面上的腫瘤相關抗原的單克隆抗體和腫瘤特異性T細胞表面上表達的免疫細胞檢查點抑制受體。為了維持經過基因改造的T細胞傳遞的信號的質量、強度和持續時間，一系列強大的嵌合抗原受體（CAR）被設計出來用於特異性地靶向腫瘤細胞，同時將脫靶毒性最小化。細胞免疫武器在治癒白血病方面表現出明顯的效果，但是在治療實體瘤方面表現出有限的效果和持久性。針對免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞免疫療法的一般經驗已確定了一系列變量、弱點和優勢，從而影響了腫瘤疾病的臨床結果。在一篇新的綜述類型論文中，來自意大利羅馬第一大學和羅馬第三大學的研究人員針對這些方面進行了概述，旨在確定當前仍然“缺失的策略”來對抗上皮癌。相關論文發表在2019年4月的International Journal of Molecular Sciences期刊上，論文標題為“CAR-T with License to Kill Solid Tumors in Search of a Winning Strategy”。
CAR的設計具有無限的潛力，而且充足的觀察可能有助於未來的CAR設計，無論是它的胞外結構域還是它的胞內結構域。胞內結構域經設計後可維持較低分化的T細胞表型，具有增強的能力和下降的衰竭傾向。對成功用CAR-T細胞治療的慢性淋巴細胞白血病患者的轉錄組學分析揭示出IL-6/STAT3信號通路的通用激活模式，這可通過IL-6、IL-17、IL-22、IL-31和CCL20的增加產生揭示出來。這為設計能夠維持和最大化T細胞功能以促進臨床上強效的記憶T細胞增殖的新型胞內結構域提供了合理性。
抗原丟失，或僅僅是它的下調，已激發了人們開發靶向一種以上抗原的CAR。在“通用CAR”中，CD16-CR似乎提供了一種利用CAR-T治療實體瘤的最可靠方法，這是因為它能夠將T細胞重定向與單抗的治療活性相結合，從而可能在新的腫瘤表型出現時快速地變更靶抗原，以及可能利用B細胞產生的IgG對抗腫瘤抗原。
另一個需要加以考慮的方面是如何最大化CAR-T細胞在不友好的抑制性腫瘤微環境中的活性。令人鼓舞的結果來自IDO抑制劑（氟達拉濱和環磷酰胺），經證實它們可增強CAR-T細胞對抗CD19 B細胞白血病的療效，而且目前正在臨床試驗中進行評估。如果得到驗證的話，那麼這種初步的信息將為組合使用這兩種免疫療法提供良好的理由。
最後的一個考慮因素是通用CAR和免疫檢查點抑制劑。儘管仍然是推測性的，但是通過阻斷免疫檢查點PD-L1的單抗將經過基因改造後表達CD16-CR的T細胞重定向到腫瘤細胞中，這就為至少在選定的癌症類型中組合使用免疫檢查點抑制劑和CAR-T細胞療法提供進一步的可能性。這將具有通過阻斷SHP2介導的近端TCR信號傳感蛋白的去磷酸化來最大化T細胞反應性的優點，同時在經過CD16-CR轉導後對抗PD-L1+癌細胞的T細胞中觸發類似ADCC（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, 抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用）的活性，但是在這方面還沒有人做過任何實驗。
3.NEJM：基因療法遇到CAR T療法：再難治的血癌都無處可逃！
doi:10.1056/NEJMoa1817226
一項新的初步試驗表明，一種能夠調整免疫系統的基因療法可能會給那些對標準治療產生抵抗性的血癌患者帶來希望。這種癌症被稱為多發性骨髓瘤，起源於某些白細胞。
目前這種疾病還無法治癒，但有一些治療方法可以幫助人們與這種疾病共存多年。然而，大多數人的病情最終會進展，同時有些人對現有的治療方法根本沒有反應。這項新研究涉及33名這樣的患者:他們通常接受了7到8輪不同的治療，最終已經沒有選擇。
因此，研究人員嘗試了最近開發的一種利用免疫系統的抗癌潛能的方法:CAR T細胞療法。它涉及從病人體內提取免疫系統中的T細胞，然後通過基因改造使其具備嵌合抗原受體，即CAR。該研究資深研究員James Kochenderfer博士表示這使得再次注入血液的T細胞能夠識別並攻擊癌細胞。CAR T細胞療法已經被批准用於治療白血病和淋巴瘤——兩種其他類型的血癌。但這種方法並不是放之四海而皆準的。
圖片來源：http://cn.bing.com。
美國國家癌症研究所的科學家Kochenderfer解釋說，CAR必須針對癌細胞上的特定蛋白質。在這項研究中，他的團隊使用CARs識別多發性骨髓瘤細胞上的一種叫做BCMA的蛋白質。研究人員發現這種療法似乎是安全的。它對所有患者都有短期副作用，但這些副作用都可控，也有早期跡象表明這種療法有效果。大多數病人(85%)發現他們的腫瘤縮小或消失了。
“這種療法與其他骨髓瘤療法完全不同，”Kochenderfer說道。“所以對其他療法有耐藥性的骨髓瘤可能對抗BCMA CAR T細胞有反應。”他的研究小組在5月2日出版的《New England Journal of Medicine》上發表了這一最新研究成果。這項試驗由研發這種療法的藍鳥生物公司(Bluebird Bio)和Celgene公司資助。
4.Int J Mol Sci：當“CAR技術”遇見“幹細胞”或會產生不可思議的效果！
doi:10.3390/ijms20081825
人類多能幹細胞包括胚胎幹細胞和誘導多能幹細胞，近年來，人類多能幹細胞所衍生的免疫細胞成為了科學家們再生醫學研究領域中的熱點，多能幹細胞衍生的免疫細胞包括自然殺傷細胞、巨噬細胞和淋巴樣細胞，尤其是T細胞，這些細胞常常能用作免疫細胞療法來治療難以治療的癌症。
此外，由於嵌合抗原受體（CAR）技術的出現，CAR-T細胞在臨床中的使用成功激發了其新的治療潛力，因此未來研究人員有望利用CAR技術通過多能幹細胞來產生CAR工程化免疫細胞。近日，一篇發表在在國際雜誌International Journal of Molecular Sciences上的綜述文章中，來自韓國漢東國際大學的科學家們通過研究概述了多能幹細胞衍生的免疫細胞和CAR技術，同時研究人員結合多能幹細胞衍生的免疫細胞和CAR工程的觀點，為開發新一代免疫細胞療法提供了新的思路和途徑。
免疫細胞療法是一種新型療法，其有望治療那些利用常規療法難以治療的癌症類型，如今科學家們開發出了多種免疫細胞療法，除了開發出能用作療法的免疫細胞外，讓免疫細胞更加安全、有潛力、且能高效使用對於臨床應用而言也至關重要；為了達到這一目的，目前研究人員開始利用CRISPR和CAR技術對免疫細胞進行改造；CRISPR/Cas9工具能夠提供簡單的方法產生多種基因修飾，截至目前為止，有11項基因編輯的CAR-T細胞臨床試驗已經註冊，而CAR技術則能夠使得免疫細胞檢測到腫瘤特異性抗原，同時也能夠使得免疫細胞在結合其同源抗原後被激活；目前有10項CAR-NK及220項CAR-T細胞臨床試驗已經註冊。
5.Mol Ther Oncolytics：科學家開發出具有高潛能性的CAR-T細胞
doi:10.1016/j.omto.2019.03.002
近日，一項刊登在國際雜誌Molecular Therapy Oncolytics上的研究報告中，來自日本和美國的科學家們通過聯合研究開發出了一種新型高效的CAR-T細胞，這種細胞攜帶單純皰疹病毒進入介導子協同刺激信號結構域，這類新型的CAR-T細胞能夠表現出較高的潛能。 嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）是一種雜交分子，其優一種抗原結合蛋白和信號轉導結構域組成，人工T細胞表達的CAR（CAR-T細胞）往往有望作為一種有用的工具來治療包括癌症在內的多種疾病，在CAR中額外加入一種協同刺激信號結構域（co-stimulatory signal domain，CSSD）對於調節CAR-T細胞的活性非常關鍵，然而，目前研究人員並不清楚不同類型的CSSDs、效應器功能和CAR-T細胞特性之間的具體相互作用。
為了闡明其中的相互作用，文章中，研究人員分析了效應器的功能、記憶T細胞亞群的分化、耗竭、攜帶不同CSSDs的CAR-T細胞的能量代謝機制，相比攜帶CD28衍生的CSSD或4-1BB衍生的CSSD而言（其用於CAR-T細胞的發育），攜帶單純皰疹病毒進入介導子（HVEM）衍生的CSSD的CAR-T細胞能夠表現出增強型的效應器功能，以及其能有效和平衡對分化成為中樞和效應記憶細胞亞群，而且其還與細胞能量代謝水平升高及耗竭水平降低有關。
研究者表示，本文研究結果表明，CAR中的CSSD是CAR-T細胞效應器功能和特性的關鍵決定子，CSSD對於後期科學家們設計高潛能的CAR-T細胞非常重要。研究者開發出的這種新型CAR-T細胞擁有高功效HVEM衍生的CSSD，這種HVEM衍生的CSSD或許能夠幫助開發出更加有效的CAR-T細胞。
6.Hum Gene Ther：四川大學在靶向實體瘤的CAR T療法中取得新突破
doi:10.1089/hum.2018.229
研究人員已經發現靶向腫瘤生物標誌物上皮細胞粘附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)的癌症免疫療法對小鼠安全無毒，而且可以顯著延緩腫瘤的形成和生長。EpCAM在多種類型的腫瘤、循環腫瘤細胞和腫瘤幹細胞中均過表達，因此這些發現具有廣泛的意義。相關研究結果於近日發表在《Human Gene Therapy》特刊上。
特拉維夫大學博士、以色列基因與細胞治療學會會長Adi Barzel博士是本期特刊的客座編輯。這篇文章題為“Preclinical Evaluation of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Specific to EpCAM for Treating Colorectal Cancer”，共同作者包括Wei Wang和一組來自華西醫院、四川大學生物治療協同創新中心和重慶醫科大學第一附屬醫院的研究人員。
研究人員製造了第三代嵌合抗原受體修飾的T (chi-meric antigen receptor-modified T，CAR-T)細胞。他們使用慢病毒載體特異性靶向了細胞中的EpCAM。
“CAR-T療法代表了一個治療B細胞白血病和淋巴瘤患者的突破,但不幸的是在實體腫瘤治療方面進展緩慢。”該雜誌主編Terence R. Flotte醫學博士說道。“這項針對結直腸癌患者的關鍵研究表明，靶向癌症免疫治療確實可能在這種非常常見的惡性腫瘤中發揮作用。”
7.Adv Mat：CAR T治療實體瘤取得突破！華人學者利用光熱療法突破實體瘤障礙！
doi:10.1002/adma.201900192
加州大學洛杉磯分校（UCLA）Jonsson綜合癌症研究所的科學家領導的一項臨床前研究表明，在CAR T細胞治療期間加熱實體腫瘤可以提高治療的成功率。研究人員發現，將光熱消融的加熱技術與CAR T細胞灌注結合在一起，可以抑制小鼠黑色素瘤的生長長達20天。在接受聯合治療的小鼠中，33%的小鼠在20天后仍然沒有腫瘤。
用嵌合抗原受體(CAR)進行基因工程的T細胞已成功地用於治療許多淋巴瘤和白血病患者。但是CAR T細胞療法在治療實體腫瘤方面效果不太好，這是因為實體腫瘤有一個保護性的微環境，這使得CAR T細胞更難進入腫瘤並保持T細胞活性。UCLA的科學家們決定測試CAR T療法與光熱療法結合是否能克服這個障礙。光熱療法是一種利用激光能量的熱量殺死癌細胞的微創技術;它已經被用於治療各種癌症和其他疾病。
研究人員測試了大約40攝氏度的輕度熱療是否可以幫助CAR T細胞更有效地攻擊腫瘤。UCLA領導的研究小組在注射了人類黑色素瘤的老鼠身上測試了這項技術。研究人員將光熱劑注入腫瘤，然後用激光照射使其升溫。然後，靜脈注射CAR T細胞。利用激光將腫瘤溫度提高到40攝氏度左右，有助於腫瘤相關血管的擴張，同時可以促進T細胞生長。
該技術通過增強CAR T細胞治療的能力，最終可以改善難以治療的實體腫瘤患者的預後。研究人員將繼續在動物身上測試這一策略，以優化加熱時間和溫度，然後再決定是否可以在人體進行測試。UCLA Samueli工程學院生物工程學教授、Jonsson癌症中心成員、UCLA納米系統研究所成員顧臻教授是這項研究的共同通訊作者，論文的另一位通訊作者是北卡羅來納大學教堂山分校的Gianpietro Dotti博士，該論文第一作者是顧教授實驗室博士後研究員陳倩博士。該研究發表在《Advanced Materials》上。
