對冠狀動脈無保護左主幹病變治療策略選擇的思考
作者：韓雅玲
文章來源：中華心血管病雜誌,2017,45(7)
無保護左主幹病變(unprotected left main disease，UPLM)是一類高危冠狀動脈病變，其主要血運重建治療方法有經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)和冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)。因UPLM在心肌供血解剖學上的重要性，臨床決策時選擇何種血運重建策略一直存在爭議。
一、既往PCI和CABG治療UPLM的循證醫學證據
早期的循證醫學證據發現，藥物治療下UPLM患者的中位數生存時間僅6.6年。1995年發表的CASS註冊登記研究比較了1974至1979年美國15箇中心1 484例UPLM患者CABG和藥物治療之間長期療效的差異，發現CABG較藥物治療明顯提高患者生存率，生存時間中位數可達13.3年。因此，迄今為止，CABG仍被認為是治療UPLM最有效的方法之一。
最初，介入治療(球囊導管擴張術)僅用於治療無法接受CABG的少數UPLM患者，但其急性期併發症和早期死亡率非常高。隨著冠狀動脈支架的出現及其設計、工藝和材料學的改進，PCI輔助技術的不斷髮展，以及圍手術期藥物治療的逐漸規範，PCI逐漸成為UPLM的臨床治療方法之一，並取得了較好的效果。特別是近10餘年隨著藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)的使用日益廣泛，支架內再狹窄的發生率進一步降低，使得PCI這種微創技術成為部分UPLM患者合理的替代治療方案。
應用第一代DES(紫杉醇洗脫支架，TAXUS)的SYNTAX研究對推進PCI治療UPLM具有里程碑意義，其左主幹亞組共納入705例患者，發現PCI組(平均SYNTAX評分29.6分，n＝357)和CABG組(平均SYNTAX評分30.2分，n＝348)主要終點1年主要不良心腦血管事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)的發生率相似(15.8%比13.7%，P＝0.440)。
其中，CABG組1年卒中發生率更高(PCI組和CABG組分別為0.3%和2.7%，P＝0.009)，而PCI組1年再次血運重建發生率更高(PCI組和CABG組分別為11.8%和6.5%，P＝0.020)，全因死亡和心肌梗死(myocardial infarction，MI)發生率兩者間差異無統計學意義。因而得出TAXUS支架治療中危左主幹病變具有與CABG相似的療效和安全性的結論。
韓國的MAIN-COMPARE(2000年1月至2006年6月，n＝2 240，隨訪5年)和意大利的DELTA(2002年4月至2006年4月，n＝2 775，隨訪3.5年)大規模註冊研究均發現，對於治療UPLM患者，裸金屬支架和第一代DES與CABG相比死亡以及複合終點(包括死亡、MI和卒中)的發生率差異均無統計學意義，然而，靶血管再次血運重建發生率PCI組高於CABG組。
2016年JACC發表的IRIS-MAIN註冊研究在1995年1月至2013年12月連續納入包括中國、日本和韓國等8個亞洲國家50箇中心的UPLM患者5 833例，分析真實世界臨床實踐中裸金屬支架時代(1995至2002年，隨訪時間中位數為9.7年)、第一代DES時代(2003至2006年，隨訪時間中位數為5.6年)和新一代DES時代(2007至2013年，隨訪時間中位數為3年)，藥物治療、PCI和CABG 3種方案治療UPLM患者的臨床療效。
結果發現，接受PCI的患者比率高於CABG，接受藥物治療的患者比率保持穩定。藥物治療和PCI兩種方案的臨床療效[包括死亡、複合終點(死亡、MI和卒中)、再次血運重建和MACCE發生率]隨著時間的推移逐漸改善，而CABG的臨床療效在3個時間段間比較差異無統計學意義。
在死亡以及複合終點發生率上，PCI組和CABG組在3個時間段均顯著優於藥物治療組，PCI組和CABG組間差異無統計學意義。在再次血運重建和MACCE發生率上，CABG組顯著優於PCI組，但隨著時間的推移，PCI相對於CABG的風險比逐漸降低。上述結果說明，PCI治療UPLM患者的臨床療效正在不斷改善，PCI與CABG間臨床效果的差距正在逐漸縮小。
基於LEMANS(35%的患者應用第一代DES，65%的患者應用裸金屬支架)、SYNTAX(應用第一代紫杉醇洗脫支架)、PRECOMBAT(應用第一代雷帕黴素洗脫支架)等隨機對照研究的薈萃分析顯示，對於左主幹病變的治療，PCI與CABG的術後1年死亡(3.0%比4.1%，OR＝0.74，95%CI0.43～1.28，P＝0.29)、MI(2.8%比2.9%，OR＝0.98，95%CI0.54～1.78，P＝0.95)和MACCE(14.5%比11.8%，OR＝1.28，95%CI0.95～1.72，P＝0.11)發生率相當，PCI組卒中發生風險更低(0.1%比1.7%，OR＝0.15，95%CI0.03～0.67，P＝0.01)，但再血運重建風險更高(11.4%比5.4%，OR＝2.25，95%CI1.54～3.28，P<0.01)。SYNTAX研究和PRECOMBAT研究術後5年的彙總分析顯示，兩種治療策略的安全性終點(死亡、MI和卒中)相似(PCI組和CABG組分別為14.3%和16.8%，HR＝0.90，95%CI0.67～1.19，P＝0.45)，PCI組再次血運重建風險較CABG組增加85%，而全因死亡和心原性死亡風險較CABG組分別降低60%和67%。
另外，最新公佈的LEMANS研究10年隨訪結果顯示，PCI組與CABG組的死亡(21.6%比30.2%，P＝0.41)、MI(8.7%比10.4%，P＝0.62)、卒中(4.3%比6.3%，P＝0.68)和再血運重建(26.1%比31.3%，P＝0.64)的發生率差異均無統計學意義。
上述隨機研究存在一些侷限性：部分研究樣本量較小，其中LEMANS研究共納入105例UPLM患者，樣本量最大的SYNTAX研究中UPLM只是一個亞組；部分研究隨訪期僅有1年；部分研究中包括了CABG治療明顯獲益的患者(如多支血管疾病、高SYNTAX評分等)；應用的多為裸金屬支架或第一代DES，血管腔內影像技術應用不足，PCI組由醫生決定造影隨訪，可能過高估計了隨訪期間的事件數；未考慮當前CABG動脈橋的應用比率已顯著提高等。
因此，目前PCI和CABG在技術和應用器械方面都已取得顯著進步的情況下，迫切需要開展大規模的PCI和CABG"頭對頭"、更長期隨訪的隨機對照研究，以便提供對當前臨床實踐具有指導意義的治療UPLM的循證醫學證據。
二、當代臨床實踐中PCI和CABG治療UPLM的療效比較
2016年經導管心血管治療(TCT)會議期間同時公佈的隨機對照、開放標籤的EXCEL和NOBLE研究，分別入選1 905和1 201例UPLM患者，按1∶1比例隨機分組至PCI和CABG組，PCI組所用支架大多數為新一代DES，超過70%的患者在血管內超聲指導下置入DES(EXCEL研究為77.2%，NOBLE研究為74.0%)。
EXCEL研究計劃入選SYNTAX評分≤32分、解剖上低中危的UPLM患者。根據參研中心判定的評分，其中低危患者(SYNTAX評分≤22分)佔60.5%，中危(SYNTAX評分23～32分)佔39.5%。但經核心導管室評價，其中24.2%的患者為高危病變(SYNTAX評分>32分)。該研究比較了應用依維莫司洗脫支架(XIENCE支架)的PCI與CABG的療效和安全性，主要終點是術後3年全因死亡、MI和卒中的複合終點，次要終點為術後30 d全因死亡、MI和卒中的複合終點以及3年全因死亡、MI、卒中和缺血驅動血運重建的複合終點。
3年隨訪顯示，PCI組與CABG組的主要終點差異無統計學意義(15.4%比14.7%，非劣效性P＝0.018，優效性P＝0.980)，PCI組術後30 d死亡、MI和卒中發生率低於CABG組(4.9%比7.9%，非劣效性P<0.001，優效性P＝0.008)，而術後3年死亡、MI、卒中或缺血驅動血運重建的發生率PCI組與CABG組間差異無統計學意義(23.1%比19.1%，非劣效性P＝0.01，優效性P＝0.10)。EXCEL研究是全球範圍內第1個發現中危(SYNTAX積分23～32分)UPLM患者應用新一代DES與CABG治療，能夠獲得等效3年臨床結果的大規模隨機對照研究。
NOBLE研究比較了應用雷帕黴素衍生物Biolimus A9可降解塗層支架的PCI與CABG用於左主幹病變血運重建的臨床結局，共納入中低危左主幹病變患者1 201例，主要終點為術後5年MACCE複合終點(包括全因死亡、非操作相關MI、卒中和再次血運重建)。
結果顯示，PCI組MACCE發生率顯著高於CABG組(意向治療分析：29%比19%，P＝0.006 6；按方案治療分析：28%比19%，P＝0.001 5)，PCI組與CABG組術後5年全因死亡率相似(11.6%比9.5%，P＝0.770 0)，卒中差異無統計學意義(5%比2%，P＝0.073 0)，但PCI組非操作相關MI(7%比2%，P＝0.004 0)和再次血運重建(16%比10%，P＝0.032 0)發生率均高於CABG組。
不同危險程度分析顯示了目前不易解釋的結果：SYNTAX評分1～22分的低危患者(佔全部患者的52%)中，PCI組術後5年MACCE發生率顯著高於CABG組(30%比16%，P＝0.003 1)，SYNTAX評分23～32分(佔全部患者的40%，PCI組和CABG組分別為27%和22%，P＝0.48)的中危患者及>32分(佔全部患者的9%，PCI組和CABG組分別為33%和24%，P＝0.41)的高危患者中，PCI組術後5年MACCE發生率均與CABG組相當。
值得注意的是，這兩項研究在使用DES的類型、入選標準、患者危險程度、主要終點定義及隨訪時間方面有所不同。EXCEL研究中98.4%的患者置入新一代DES(依維莫司洗脫支架)，而NOBLE研究中有73例患者(佔12.3%)置入第一代DES，隨後入選者置入新一代DES(Biolimus A9可降解塗層支架)。
EXCEL研究入選了更廣泛的冠心病人群，包括靜息缺血、穩定性心絞痛、不穩定性心絞痛和近期MI患者[肌酸激酶同工酶(CK-MB)需恢復正常]；而NOBLE研究則排除發病24 h內的STEMI患者。EXCEL研究中糖尿病患者佔30%，急性冠狀動脈綜合徵患者佔24%，平均SYNTAX評分27分；而NOBLE研究中糖尿病患者佔15%，急性冠狀動脈綜合徵患者佔18%，平均SYNTAX評分23分。
NOBLE研究終點不包括圍手術期MI，而圍手術期MI風險降低是EXCEL研究中PCI臨床獲益的主要來源之一。EXCEL研究主要終點的術後3年複合終點中未包括血運重建，缺血驅動的血運重建僅作為其次要終點；而NOBLE研究主要終點的術後5年複合終點中包括了血運重建，但不是缺血驅動的血運重建。如果血運重建不限定為缺血驅動，則易發生術後介入醫生常規對患者進行冠狀動脈造影、對狹窄程度超過50%的病變過度干預的偏移。
EXCEL研究中明確的支架內血栓發生率低於有症狀的橋血管閉塞發生率，而NOBLE研究中明確的支架內血栓發生率與有症狀的橋血管閉塞發生率相似。EXCEL研究(17個國家126箇中心，入選時間為2010至2014年)為平均3年的隨訪結果，而NOBLE研究(9個國家36箇中心，入選時間為2008至2015年)為5年的隨訪結果。
總之，EXCEL研究入選的患者相對更為危重，使用新一代DES的比例更高，反映病變嚴重程度的SYNTAX評分全部經過了中心化判讀，樣本量也更大；而NOBLE研究入組長達7年，12.3%的患者置入了第一代DES，SYNTAX評分未經過核心導管室的中心化判讀，難免受到技術變遷、器械混合置入以及研究對象是否更多納入CABG治療明顯獲益患者等方面的影響。
EXCEL研究主要終點的設置均為硬終點；而NOBLE研究主要終點中包括了容易使結果產生偏移的血運重建(可能包括了缺血和非缺血驅動)。因而，兩項研究結果不宜直接進行比較。
對包括PRECOMBAT、SYNTAX、EXCEL和NOBLE研究在內的5項包含4 594例患者的隨機對照研究結果進行薈萃分析後發現，在應用DES的情況下，左主幹病變PCI與CABG比較，兩者在死亡(7.4%比7.0%，P＝0.61)、心肌梗死(6.0%比4.8%，P＝0.08)和卒中(2.0%比2.2%，P＝0.88)的發生率相似，PCI組再次血運重建的發生率高於CABG組(14.2%比8.3%，P<0.01)。
（未完待續）
參考文獻
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