前藥設計/發現一般是通過改善化合物的溶解度和/或通透性來實現，改進其ADME性質，提高生物利用度或增強靶向輸送。對2016年公佈的100餘個重磅藥物統計發現，有9個藥物分子為前藥(如下表所示)，佔比小於10%。這些前藥在人體內主要是被酶促水解或者磷酸化後形成活性代謝物。據預測，9個藥物中大多數的銷售額都會下降，主要原因還是仿製藥的進入和療效更優藥物的上市。
索非布韋
Sofosbuvir/索非布韋(商品名Sovaldi)是一種核苷酸類前藥，經肝細胞多種酶(如CatA / NDPK等)代謝形成有藥理學活性的尿嘧啶類似物三磷酸(GS-461203，結構如下)，靶向NS5B聚合酶的保守核苷酸結合袋並終止鏈聚合反應，從而達到抑制HCV病毒RNA複製的目的。但去年以FDA黑框警告其存在乙肝(HBV)復發的風險，同時，來自Harvoni / Viekira Pak / Zepatier等的競爭，使得索非布韋銷售黃金期只有三四年，也算是新藥研發史上濃墨重彩的一筆。
Sofosbuvir前藥
Sofosbuvir前藥活性代謝物GS-461203
芬戈莫德
Fingolimod/芬戈莫德(商品名Gilenya)是一種神經鞘氨醇1-磷酸受體調節劑(Sphingosine-1-phosphate receptor-1 Modulator)，適用於複發性多發性硬化症患者的治療，來減少臨床惡化的頻數和延緩身體殘疾的加重。具有親脂性的芬戈莫德前藥經口服吸收進入中樞神經系統後，通過sphingosine kianse(鞘氨醇激酶)快速磷酸化，得到生物活性物質(S)-Fingolimod-phosphate對映體(結構如下)，能與神經鞘氨醇1-磷酸受體1，3，4和5高親和力結合，阻斷淋巴細胞從淋巴結出入的能力，減低外周血中淋巴細胞數。
Fingolimod前藥
Fingolimod前藥活性代謝產物Fingolimod-phosphate
阿比特龍醋酸酯
Abiraterone acetate/阿比特龍醋酸酯(商品名為Zytiga)是一種17α-羥化酶/C17，20-裂解酶抑制劑(Cytochrome P450 17 inhibitor，CYP17)，適用於與潑尼鬆聯用為治療既往接受含多烯紫杉醇(docetaxel)化療轉移去勢難治性前列腺癌患者(CRPC)。阿比特龍醋酸酯前藥是一種親脂性化合物(滲透性高)，其辛醇-水分配係數為5.12 (Log P)且特別不溶於水，在體內則通過酯酶水解為有活性的阿比特龍(結構如下)，抑制CYP17，CYP17在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達且為雄激素生物合成所需酶。隨著療效更優的CRPC藥物進入(如Xtandi)和仿製藥的競爭，阿比特龍的市場份額預計在未來幾年會逐步下滑。
Abiraterone前藥
Abiraterone前藥水解後的活性代謝物
賴右安非他明
Lisdexamfetamine/賴右安非他明(商品名為Vyvanse)曾於2007年被批准用於治療6～12歲的ADHD兒童患者，第二年就被FDA批准用於成人注意缺陷與多動障礙(ADHD)，是首個獲准的用於成人ADHD患者的一日一次用藥的前藥型(安非他明和賴氨酸構成)中樞神經興奮劑。該品口服後在胃腸道內被迅速吸收進血液，然後被酯酶水解為右旋安非他明(Dextroamphetamine，結構如下)發揮作用。該藥因刺激CNS系統被FDA貼上黑框警告，提示濫用和依賴的風險，治療期間需密切監測相關症狀。
Lisdexamfetamine前藥
Lisdexamfetamine前藥活性代謝物Dextroamphetamine
氯吡格雷
Clopidogrel/氯吡格雷(商品名為Plavix)口服吸收迅速，2h可觀察到藥效，用於預防動脈粥樣硬化血栓形成事件。噻吩並吡啶類藥物基本都是前藥，需要在體內經過肝臟細胞色素P450酶系(CYP450)代謝轉化成活性代謝產物後再起作用。先是噻吩並吡啶母核被氧化形成無活性的2位氧化中間體，然後開環形成活性代謝產物，此處為R-130964(結構如下)，其中CYP2C19與CYP3A4 在活性中間體的形成過程中起重要作用。R-130964是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa複合物的活化，因此可抑制血小板聚集。
Clopidogrel前藥
Clopidogrel前藥活性代謝物R-130964
奧美沙坦酯
Olmesartan medoxomil/奧美沙坦酯(商品名為Benicar)在胃腸道吸收過程中被水解為活性成分Olmesartan/奧美沙坦(結構如下)。奧美沙坦能夠選擇性阻斷AT1亞型血管緊張素Ⅱ受體，從而阻斷血管緊張素Ⅱ的縮血管作用，使血管舒張，從而發揮強大的降壓作用。但FDA對該藥也有黑框警告，因其對腹中的胎兒造成損傷或致死被禁用於孕婦。隨著仿製藥的進入，該藥的銷售額已逐漸下滑。
Olmesartan medoxomil前藥
Olmesartan medoxomil前藥活性代謝物Olmesartan
達比加群酯
Dabigatran etexilate/達比加群酯(商品名為Pradaxa)是一種直接凝血酶抑制劑，適用於在有非瓣膜性房顫患者中減低卒中和全身性栓塞風險。口服給藥後，達比加群酯前藥滲透性較強，胃腸吸收後被酯酶催化水解為主要活性成分達比加群/Dabigatran(結構如下)，這也是其主要代謝反應，達比加群的絕對生物利用度約為6.5%。達比加群不是CYP450 酶系的底物、抑制劑或誘導劑，其既可阻斷遊離型凝血酶，也可阻斷血凝塊結合型凝血酶。
Dabigatran etexilate前藥
Dabigatran etexilate前藥活性代謝物Dabigatran
替諾福韋酯
Tenofovir disoproxil/替諾福韋酯(商品名為Viread)是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，用於治療HIV、HBV感染。通透性較高的替諾福韋酯前藥經口服吸收後在細胞內合成轉化為活性成分替諾福韋雙磷酸(結構如下)，可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈發揮作用。替諾福韋酯的銷售額也將在未來幾年大幅下降，這歸因於組合藥物(如均含替諾福韋的Truvada和Atripla)更好的療效和便利性，以及去年FDA批准的乙肝新藥Tenofovir alafenamide (Vemlidy，25mg)，與規格為300mg的Viread相比，只需要少於十分之一的劑量便可獲得相似的抗病毒效用。
Tenofovir disoproxil前藥
Tenofovir disoproxil前藥活性代謝物
坎地沙坦酯
Candesartan cilexetil/坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物Candesartan/坎地沙坦(結構如下)，坎地沙坦為血管緊張素II AT1受體拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力，用於治療原發性高血壓。該藥在2011年達到40億美元的銷售額，近年逐步下滑至10億美元，主要原因依舊是2012年以來仿製藥的大舉進入。
Candesartan cilexetil前藥
Candesartan cilexetil前藥活性代謝物
以上重磅藥物的前藥分子均屬於化學小分子類別，當然了，抗體偶聯藥物(ADC)如Trastuzumab emtansine也屬於前藥範疇，但還未有達到重磅藥物級別的ADC藥物出現。前藥的設計方式多種多樣，部分如下圖所示，實際應根據項目/課題具體PK/PD等問題進行定奪是否選擇前藥開發(如–COOH / –SH / –OH / –PO(OH)2 / –NH / –C=O等功能基需要下圖所示的載體)，一般達到BCS分類中的高溶高滲目的。同時還應考慮體內代謝情況，如上述的索非布韋和替諾福韋酯，其活性產物經過多步代謝產生，這也是靶向藥物的篩選與前藥發現的一個問題，即我們常規在化合物庫中尋找有活性的分子，被排除的非活性的子就可能存在假陰性，即未考慮代謝等情況。
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參考資料
1.Drugs@FDA https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
2.Prodrugs design and clinical Applications，Nature Reviews Drug Discovery (2008)
3.The Prodrug Approach A Successful Tool for Improving Drug Solubility，Molecules (2016)
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