作者：上饒市第二人民醫院 肝病科 主治醫師 王春喜 擅長：慢性乙肝、丙肝等病毒性肝炎的治療

某些醫師由於工作繁忙等原因，無暇顧及最新的循證醫學證據，對待慢性乙肝指南也是隨手翻翻便束之高閣，更有甚者不知指南為何物。他們診治慢性乙肝更看重的是個人經驗，有指南沒指南對他們來說是一樣的。一患者，男性，46歲，HBeAg陰性慢性乙肝。其長期在當地一肝病專家處治療，經用拉米夫定治療後效果顯著。用藥至一年時該專家告知患者拉米夫定長期治療耐藥率高，建議其主動替換成阿德福韋酯治療。換用阿德福韋酯的一年中患者的HBVDNA定量持續低於檢測下限，肝功能正常。該專家又建議其逐步減量停藥，讓患者頭三個月隔日用藥一次，後三個月三日用藥一次。患者隔日用藥至三個月時，HBVDNA定量升至2.36E+5拷貝/毫升，ALT正常。專家建議患者恢復成每日給藥，三個月後查HBVDNA定量仍為5.36E+5拷貝/毫升，ALT105U/L。該專家讓其直接替換拉米夫定治療，拉米夫定用藥至一年時又出現耐藥。該專家的抗病毒治療方案可謂昏招頻出，屬於典型的無知無畏。

以上的阿德福韋酯耐藥病例是由於不規範使用造成的，目前臨床上更多見的是阿德福韋酯的不完全病毒學應答，表現為規範使用阿德福韋酯已經滿一年但是HBVDNA定量仍然超過1000拷貝/毫升，遲遲不轉陰。三國演義反映的是魏、蜀、吳三國之間的抗爭，而在慢性乙肝患者體內也有三股力量在廝殺搏鬥，它們分別是乙肝患者自身清除乙肝病毒的免疫力和乙肝病毒複製能力及藥物抑制病毒複製的能力。阿德福韋酯的最佳有效劑量是30毫克/日，但可出現明顯的腎臟毒性。目前阿德福韋酯的用量是10毫克/日，很安全但是療效卻是我國上市的四種抗病毒藥物中最弱的。對於自身清除病毒作用較弱或者患者體內乙肝病毒定量較高的患者使用了抗病毒作用最弱的阿德福韋酯，這是造成患者病毒量遲遲不轉陰的根本原因。出現阿德福韋酯的不完全病毒學應答應該按照耐藥來及時處理。

阿德福韋酯發生耐藥後應該怎麼辦？首先要排除檢測誤差、服用方法和藥品質量等原因，比如是否漏服或者停藥，是否換用了藥物品牌，是否購買地點發生了變化，是否有飲酒，是否使用了對於免疫力有影響的藥物等。其次應該做一次耐藥位點檢測，這對於以後的長期用藥有重要的參考價值。我國乙肝指南推薦聯合使用拉米夫定或者替比夫定或者恩替卡韋治療，如果以前未使用過核苷類藥物的如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋的患者，可以替換恩替卡韋單藥治療。對於已經出現轉氨酶升高又沒有干擾素禁忌症的年輕患者也可考慮聯合或者換用干擾素治療。歐洲乙肝指南對於阿德福韋酯耐藥的推薦意見是：如果為N236T耐藥位點突變，建議改換替諾福韋，並且聯合拉米夫定或者替比夫定或者恩替卡韋或者恩曲他濱；如果為A181T/V耐藥位點突變，建議換用替諾福韋聯合恩替卡韋治療或者使用替諾福韋聯合恩曲他濱治療。美國肝病研究學會的乙肝指南推薦對於阿德福韋酯耐藥的患者，無論是哪個耐藥位點發生突變，均建議加用恩替卡韋或者換用恩替卡韋。

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