血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識
作者：血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組 劉梅林 胡大一
文章來源：中華內科雜誌,2015,54(5)
動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是導致老年人死亡和影響生活質量的主要疾病。隨著年齡增長，ASCVD的患病率和病死率增加。血脂異常是ASCVD及其心腦血管事件的獨立危險因素。近年，大量流行病學和臨床研究證實，他汀類藥物是安全、有效的調脂藥物。然而，對老年人使用他汀類藥物是否獲益以及長期治療安全性的擔憂，導致老年人他汀類藥物使用嚴重不足。
2010年由我國部分老年心腦血管病專家共同起草的"血脂異常老年人使用他汀類藥物的中國專家共識" (簡稱"老年他汀共識" )，對於促進我國老年人血脂異常的管理起到了積極作用。為了進一步加強我國老年人ASCVD的防治工作，借鑑近年發佈的國際血脂管理指南和臨床證據，對我國2010年的"老年他汀共識"進行修訂。
一、老年人血脂異常的特點
血脂水平隨增齡發生變化，基因、環境因素、生活方式與衰老過程中的血脂異常密切相關。對我國31個省市90 395名18歲及以上成年人流行病學調查顯示，血清TC水平為(4.04±1.08) mmol/L，18～44、45～59和≥60歲成年人分別為(3.86±1.03)、(4.29±1.11)和(4.33±1.09) mmol/L。
我國流行病學調查顯示，TC、LDL-C和TG水平隨年齡增加逐漸升高（圖1）；與歐美國家相比，我國老年人的TC、LDL-C和TG平均水平低於西方人群，以輕、中度增高為主。
圖1 2007-2008年不同年齡段中國成人中不同TC和LDL-C值人群所佔比例
二、他汀類藥物防治老年人心腦血管病的臨床證據
老年人臨床試驗和老年亞組的結果顯示，他汀類藥物明顯降低心腦血管病的患病率、病死率和心腦血管事件的發生率。目前，缺乏專為80歲以上老年人設計的他汀類藥物防治心腦血管病的臨床試驗證據。
1.老年人使用他汀類藥物的一級預防證據：
見表1。
2.老年人使用他汀類藥物的二級預防證據：
4S研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study)老年亞組分析顯示，辛伐他汀20～40 mg/d降低高膽固醇血癥老年冠心病患者的全因死亡率、冠心病病死率、主要冠狀動脈(冠脈)事件及腦血管事件；獲益及不良反應與60歲以下人群相似。
CARE研究(Cholesterol and Recurrent Events Trial)65～75歲老年亞組結果顯示，普伐他汀(40 mg/d)降低主要冠心病事件、冠心病死亡及卒中發生率。LIPID(Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease)老年亞組分析顯示，普伐他汀(40 mg/d)降低老年患者全因死亡率、冠心病死亡率、心肌梗死及卒中發生率。
HPS (Heart Protection Study) 20 536例患者隨訪5年，老年亞組(包括65～69歲4 891例，≥70歲5 806例)的分析顯示，冠心病、外周血管疾病或糖尿病老年患者隨機服用辛伐他汀40 mg/d或安慰劑，辛伐他汀降低全因死亡率、冠心病病死率及心血管事件，使75～80歲患者全因死亡率降低14.7%、心血管事件減少25%，獲益與年輕亞組相似。
IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Trial)入選了8 888例年齡<80歲的心肌梗死患者，平均年齡62歲，其中24%為70歲以上的患者，服用辛伐他汀20～40 mg/d或阿託伐他汀80 mg/d，平均隨訪4.8年，兩組主要冠脈事件的發生率未達到統計學差異，大劑量阿託伐他汀組發生ALT明顯升高並因不良反應中斷治療的患者增多。
TNT (Treat to New Target)研究的老年亞組分析顯示，80 mg/d阿託伐他汀治療使LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl)以內，較10 mg/d使老年患者主要心血管事件(包括冠心病死亡、與操作無關的非致死性心肌梗死、心臟驟停後的復甦、致死及非致死性卒中)危險進一步降低，但80 mg/d組相關的不良反應明顯增加，患者的停藥率增加、ALT升高者明顯增加。
中國冠心病二級預防研究(CCSPS)入選4 870例有心肌梗死病史的患者，隨機服用血脂康膠囊1.2 g/d(含洛伐他汀10 mg)或安慰劑，平均隨訪4年。對其中2 550例60～75歲老年亞組的分析顯示，血脂康組總死亡危險降低35%，冠心病病死率降低34%，不良反應的發生率與對照組差異無統計學意義。
PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk)是專為老年人設計的前瞻性隨機、雙盲、對照試驗，入選了5 804例70～82(平均75)歲有冠脈疾病或危險因素的老年人，經過平均3.2年普伐他汀40 mg/d的治療，主要終點(冠心病死亡、非致命性心肌梗死或卒中)發生率降低15%，冠心病死亡和非致死性心肌梗死降低19%；總死亡率未降低，癌症所致的死亡及新發癌症增加。
8.6年的PROSPER延長隨訪顯示，致死性冠脈事件和冠心病再入院率降低，卒中及全因死亡率未降低，癌症風險未增加。SAGE (Study Assessing Goals in the Elderly)也是專為老年人設計的前瞻性多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗，入選893例65～85歲的穩定性冠心病患者，給予阿託伐他汀80 mg/d或普伐他汀40 mg/d，隨訪12個月的結果顯示，阿託伐他汀組TC、LDL-C水平和總死亡率更低，但主要終點心血管事件兩組差異無統計學意義(8.1%比11.2%)，肝功能異常發生率(4.3%)顯著高於普伐他汀組(0.2%)。
GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation)研究入選1 600例冠心病患者，平均隨訪3年，老年他汀類治療組[年齡(69±4)歲]比對照組[年齡(70±3)歲]心血管事件發生率降低16.5%(P<0.000 1)，年輕人群他汀類治療組[年齡(51±3)歲]比對照組[年齡(52±3)歲]僅降低8.5% (P＝ 0.016)，提示老年人群他汀類治療的獲益更大。
MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering)研究，≥65(74±6)歲的老年患者1 672例，使用阿託伐他汀80 mg/d或安慰劑對照，849例老年急性冠脈綜合徵(ACS)患者在缺血發作後24～96 h開始使用阿託伐他汀80 mg/d，阿託伐他汀組與安慰劑組比較，16周時主要終點事件(非致死性心肌梗死、再發缺血等事件)下降趨勢未達到統計學差異；更多患者中斷治療、出現嚴重不良事件及ALT升高。
Early Intensive vs a Delayed Conservative Simvastatin Strategy in patients with Acute Coronary Syndromes - Phase Z of the A to Z trial老年亞組分析顯示，4 497例ACS患者使用辛伐他汀40～80 mg/d較20 mg/d未進一步降低主要血管事件，隨用藥劑量的增加，ALT異常、橫紋肌溶解的發生率明顯增加。
PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22)研究ACS患者隨機服用普伐他汀40 mg/d或阿託伐他汀80 mg/d，平均隨訪24個月。對1 230例≥65歲老年亞組的分析未發現複合心血管終點事件的減少，對730例≥70歲老年亞組分析顯示，634例LDL-C水平降至1.8 mmol/L(70 mg/dl)以下時主要冠心病事件的風險降低。
瑞典註冊研究對14 907例>80歲急性心肌梗死住院患者隨訪顯示，他汀類治療降低全因死亡率及心血管疾病死亡率，不增加癌症死亡率。Vytorin有效性國際臨床研究(IMPROVE-IT研究)納入了39個國家18 144例病情穩定的ACS患者，平均年齡64歲，隨機分到辛伐他汀40 mg/d治療組或辛伐他汀40 mg/d聯合依折麥布10 mg/d治療組，隨訪至少2.5年，基線平均LDL-C水平2.47 mmol/L(95 mg/dl)。
研究期間，部分患者因LDL-C水平高於2.05 mmol/L (79 mg/dl)將辛伐他汀加量至80 mg。LDL-C平均水平辛伐他汀組1.82 mmol/L(69.9 mg/dl)，辛伐他汀聯合依折麥布組1.38 mmol/L(53.2 mg/dl)。
辛伐他汀聯合依折麥布與辛伐他汀相比，主要終點降低1.4%(17.5%比18.9%, P＝0.016)，7年間絕對風險降低2%(32.7%比34.7%)，主要降低心肌梗死及卒中的發生率，全因死亡和心血管死亡差異無統計學意義；兩組間癌症、肌肉等不良事件發生率差異無統計學意義。
Foody等觀察了8 432例急性心肌梗死出院的老年患者(年齡≥65歲，≥80歲約佔40%)應用他汀類藥物情況，3年隨訪發現帶他汀類藥物出院者比未帶者總死亡率下降。
Cooke等觀察4 232例66～101(平均77.5)歲的老年人群，2.3年隨訪發現出院用他汀類藥物的冠心病患者比未用者死亡率明顯下降。
Eaton等觀察了2 626例住療養院的心血管疾病患者，年齡>65歲，其中935例>85歲，男性、女性、75～84歲與≥85歲組應用他汀類藥物均顯著獲益。
Aronow和Ahn觀察了770例年齡>80歲心肌梗死後且LDL≥3.25 mmol/L(125 mg/dl)者，隨訪3.0年顯示，應用他汀類藥物者所有年齡組(包括91～100歲)新發冠脈事件均減少。
Allen Maycock等觀察了655例≥80歲冠心病患者應用他汀類藥物的情況，隨訪3.3年，他汀類藥物治療組總死亡率比對照組下降20%。
三、老年人他汀類藥物治療的其他臨床試驗
1.老年女性：
MEGA (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese)研究≥60歲女性患者亞組分析表明，高TC血癥、無冠心病或卒中病史患者，飲食干預聯合普伐他汀(10～20 mg/d)治療後，冠心病、卒中的發生危險明顯降低，較<60歲的女性患者心血管事件減少更明顯。
2.老年糖尿病：
HPS-DM (Heart Protection Study DM Subgroup)研究顯示，≥65歲患者，辛伐他汀40 mg/d治療組較對照組降低主要血管事件，獲益不依賴於LDL-C基線水平及血糖控制水平。CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)入選2型糖尿病合併至少一項危險因素(高血壓、視網膜病變、蛋白尿、吸菸)者，65～75歲老年亞組的分析顯示，阿託伐他汀組降低主要心血管事件的危險，與年輕亞組安全性相似。
CTT (Cholesterol Treatment Trialists)協作組研究對使用他汀類藥物治療的糖尿病研究進行薈萃分析，18 686例糖尿病患者平均年齡63.1歲，平均隨訪4.3年，提示他汀類藥物降低心血管病病死率、心肌梗死、冠心病死亡、冠脈血運重建以及卒中的發生率。
AURORA(A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Hemodialysis: An Assessment of Survival and Cardiovascular Events)研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照大規模臨床試驗，研究入選2 776例終末期腎病、接受常規血液透析或血液濾過治療≥3個月的糖尿病患者，隨機給予瑞舒伐他汀(10 mg/d)或安慰劑治療，平均隨訪3.2年。
其中731例為糖尿病患者，平均年齡65歲，瑞舒伐他汀較安慰劑組減少心臟事件風險32%；主要終點(心源性死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性卒中)風險有降低趨勢(減少16%)，但未達到統計學差異。
Olafsdottir等觀察了5 152例66～96(平均77)歲的老年人群，其中12.5%患糖尿病，經過5.3年的隨訪，發現應用他汀類藥物治療的糖尿病患者比未用者總死亡率低(18.8%比32.7%)。
Culver等對150 000例50～70歲的非糖尿病女性患者平均6～7年的隨訪顯示，服用他汀類藥物的女性糖尿病患病率增加。Sattar等的薈萃分析納入13個大規模以安慰劑和標準治療為對照的隨機臨床試驗，共91 140例非糖尿病受試者，與對照組相比，他汀類藥物治療組新發糖尿病風險增加。
阿託伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀均有增加新發糖尿病的風險，迴歸分析顯示高齡老年患者使用他汀類藥物新發糖尿病的風險更大。
Preiss等的薈萃分析納入5項他汀類藥物治療的隨機對照試驗，共32 752例基線無糖尿病受試者，平均隨訪4.9年，與標準劑量他汀類治療組相比，強化他汀類治療組心血管事件風險降低、新發糖尿病風險增加。他汀類對心血管疾病的總體獲益與糖尿病風險比是9∶1，他汀類藥物對心血管疾病的保護作用遠大於新增糖尿病風險。
3.老年心力衰竭（心衰）：
CORONA (Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure)是在慢性收縮性心衰老年患者中進行的一項大規模、多中心、隨機、安慰劑對照的臨床試驗。該研究入選了5 011例≥60歲(平均73歲)，已接受優化藥物治療的NYHA Ⅱ～Ⅳ級的患者，隨機分為瑞舒伐他汀組(10 mg/d)和安慰劑組，平均隨訪32.8個月。
瑞舒伐他汀治療組心血管死亡、心肌梗死、卒中主要聯合終點發生率與安慰劑組差異無統計學意義，但老年患者對瑞舒伐他汀治療的依從性、耐受性及安全性良好。
Shah等觀察了3 779例年齡>85歲的射血分數保留的心衰患者，隨訪3.0年顯示，出院後使用他汀類藥物的心衰患者比未用者生存率更高。
4.認知功能：
他汀類藥物是否影響認知功能存在爭議。一項社區研究選取3 334例≥65歲無痴呆或明顯腦血管疾病的老年人，受試者分為3組，長期服用、間斷服用和不服用他汀類藥物。每年對研究對象進行認知功能測試，7年的結果顯示，他汀類藥物引起老年人群認知能力輕微下降。對PROSPER研究中普伐他汀與認知功能分析表明，普伐他汀組與安慰劑組認知功能減退差異無統計學意義。
2013年阿爾茨海默病協會國際會議(AAIC 2013)公佈的40 000餘例患者的薈萃分析表明，他汀類藥物治療對認知功能無不良影響。468個Ⅱ期或者Ⅲ期的隨機臨床試驗，均未報告認知方面的不良事件。Swiger等的薈萃分析表明，他汀類藥物短期使用不影響認知功能，長期使用對預防動脈硬化導致的血管性痴呆有益。
5.卒中預防：
對HPS老年亞組分析結果顯示，辛伐他汀(40 mg/d)降低首次卒中的發生率。SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)研究為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照大規模臨床試驗，入選1～6個月內患卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)、無冠心病的患者4 731例，其中缺血性卒中佔67%、TIA佔30%；平均年齡63歲，基線TC 5.51 mmol/L(213 mg/dl)，LDL-C 3.43 mmol/L(133 mg/dl)，分為阿託伐他汀(80 mg/d)治療組或安慰劑對照組，隨訪中位時間4.9年。
結果顯示，與安慰劑相比，阿託伐他汀降低缺血性卒中的相對風險16%(P＝0.03)；事後分析顯示，阿託伐他汀治療增加出血性卒中的風險(HR1.66，95%CI1.08～2.55)。對出血亞組的分析顯示，腦出血風險與出血性卒中病史、男性、年齡增加、高血壓密切相關。
2.慢性腎臟病（CKD）：
SHARP (Study of Heart and Renal Protection)共納入了9 270例無已知心肌梗死或冠脈血運重建病史的慢性腎病患者，隨機給予辛伐他汀20 mg/d＋依折麥布10 mg/d或安慰劑治療，平均隨訪4.9年。
辛伐他汀＋依折麥布治療降低主要冠脈硬化事件17%(RR0.83, 95%CI0.74～0.94，P＝0.0021)，心肌梗死或冠心病死亡呈下降趨勢(RR0.92, 95%CI0.76～1.11，P＝0.37)，但差異未達統計學意義；非出血性卒中、動脈血管重建發生率顯著降低。事後分析顯示，他汀類藥物不會導致慢性腎臟病患者腎功能惡化。
Hou等的薈萃分析顯示，慢性腎臟病患者應用他汀類藥物治療主要心血管事件降低23% (95%CI16%～30%，P<0.001),冠脈事件降低18% (95%CI8%～27%)，心血管或全因死亡率下降9%(95%CI1%～16%)，對卒中或腎衰竭事件發生率無明確影響。
Wu等和Savarese等薈萃分析顯示，阿託伐他汀和瑞舒伐他汀提高CKD患者的估算的腎小球濾過率(eGFR)。Cochrane薈萃分析收集了26項(25 017例)他汀類藥物與安慰劑對照研究，結果表明，對於未接受腎臟替代治療的CKD患者，他汀類藥物對腎功能無不良影響，不同他汀類藥物對CKD患者腎功能的影響差異無統計學意義。
7.他汀類藥物治療的薈萃分析：
對4S、CARE、 LIPID、 HPS、PLAC Ⅰ(Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries)、REGRESS(Regression Growth Evaluation Statin Study)、FLARE (Fluvastatin Angioplasty Restenosis)、LIPS (Lescol Intervention Prevention Study)、PROSPER研究的薈萃分析涉及19 569例65～82歲冠心病患者，結果顯示，他汀類藥物降低全因死亡率、冠心病病死率、非致命心肌梗死及卒中發生率。
對AFCAPS/TexCAPS、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、CARDS、JUPITER、MEGA、PROSPER及Bruckert等研究的薈萃分析，納入24 674例老年人，結果顯示他汀類治療較安慰劑組心肌梗死風險下降39.4%、卒中風險下降23.8%，全因死亡率及心血管死亡率無顯著降低，新發癌症的患病率差異無統計學意義。
Yan等對5個臨床試驗11 132例老年冠心病患者的薈萃分析顯示，強化與非強化他汀類治療總死亡率差異無統計學意義，但心血管疾病事件(包括非致死性心肌梗死、卒中以及冠脈血運重建)減少。
四、老年人血脂異常的治療
1.老年人血脂異常治療的目標：
鑑於老年人心血管疾病的整體危險增加，治療血脂異常的絕對獲益增加。2007年"中國成人血脂異常防治指南"推薦根據患者的血脂水平和合並的危險因素確定治療策略及血脂的目標水平，並結合個體特點合理選擇調脂藥物，如無特殊原因或禁忌證，鼓勵對心血管病的極高危、高危患者應積極進行調脂治療。
本共識建議，在使用他汀類藥物治療之前，應認真評估老年人ASCVD危險因素，應充分權衡他汀類藥物治療的獲益/風險，根據個體特點確定老年人他汀類藥物治療的目標、種類和劑量。推薦調脂治療目標見表2。
近期的新指南均強調他汀類藥物是唯一大規模RCT證據支持改善ASCVD預後終點的藥物。不同於我國2007年指南，新指南採取了更為積極的降脂目標。2013年國際動脈粥樣硬化學會(IAS)發佈的《全球血脂異常診治建議》推薦對80歲以內人群進行長期風險管理，建議一級預防LDL-C的理想目標為<2.6 mmol/L，二級預防的LDL-C目標為<1.8 mmol/L。
在一級預防中，生活方式干預(包括飲食、體力活動、肥胖等)是基本治療方案，應根據危險分層選擇干預策略。對於ASCVD二級預防，在強調生活方式改變的同時及早使用他汀類藥物治療。儘管強調他汀類藥物聯合其他降脂治療未獲得降低心血管風險的RCT證據，仍推薦當大劑量他汀類藥物治療LDL-C未能達標時，可考慮加用膽酸螯合劑或依折麥布；當LDL-C達標、非HDL-C或TG升高時，可加用貝特、煙酸類藥物或ω-3多不飽和脂肪酸。
2013年美國心臟病學學會/美國心臟協會(ACC/AHA)降脂治療指南推薦他汀類用於ASCVD的一級預防、心功能尚好和非透析患者的二級預防，強調目前缺乏老年人群他汀類藥物治療的RCT數據，沒有證據支持年齡>75歲的ASCVD老年患者使用高強度他汀類藥物治療，推薦年齡>75歲的ASCVD老年患者使用中等強度(使LDL-C降低30%～40%)他汀類藥物治療。鑑於目前沒有針對年齡>75歲老年患者的ASCVD一級預防研究，如已服用他汀類藥物並耐受治療者繼續服用。
2014年美國國家脂質協會(NLA)發佈的血脂異常管理建議推薦，生活方式的干預對血脂異常患者預防ASCVD至關重要，治療強度應根據患者發生ASCVD事件的絕對危險進行調整。2014年英國國家優化衛生與保健研究所(NICE)新版血脂管理指南推薦，根據患者危險分層進行不同強度的他汀類藥物治療。
2.生活方式治療：
是老年人血脂異常的基本治療措施。主要包括戒菸、限鹽、限酒、減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，增加蔬菜、水果、魚類、堅果、粗糧、全穀類及富含植物甾醇、纖維食物的攝入，適當減輕體重，增加規律有氧運動等。
3.他汀類藥物特點：
國內現有他汀類藥物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀和匹伐他汀為親脂性他汀類藥物；普伐他汀、瑞舒伐他汀為親水性他汀類藥物。
血脂康膠囊的主要調脂成分為洛伐他汀及他汀類同系物，1.2 g的血脂康膠囊約含10 mg洛伐他汀。洛伐他汀與食物同服更容易吸收，瑞舒伐他汀、辛伐他汀和匹伐他汀不受食物影響，阿託伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀與食物同服影響吸收。不同種類與劑量他汀類藥物的降膽固醇幅度見表3。
五、老年人血脂異常治療的監測
首先進行生活方式治療的患者，應於6～8周複查血脂水平，已達標或有明顯改善者應繼續堅持生活方式治療，3～6個月複查；如持續達標，以後6～12個月複查。
使用他汀類調脂藥物的老年患者應監測不良反應，關注有無肌痛、肌肉壓痛、肌無力、乏力和消化道症狀等。在服藥前、服藥後4周複查血脂、肝酶、肌酶及腎功能；3～6個月未達標者，應調整他汀類藥物劑量或種類，達標後每6～12個月複查。
血ALT、AST超過正常上限3倍或肌酸激酶升高超過正常上限5倍應停用他汀類藥物並複查，直至恢復正常。若肝酶、肌酶未恢復正常，應排除其他原因。對於上述發生肝酶、肌酶異常的患者，應再次評估他汀類藥物的獲益/風險，決定是否繼續應用。若需繼續使用他汀類藥物，可更換種類或減少劑量後密切觀察。
六、老年人使用他汀類藥物的安全性
老年人對他汀類藥物安全性和耐受性好，僅有極少數老年患者出現肝酶異常、肌酶異常、肌病等不良反應。臨床研究證實，隨著他汀類藥物劑量的增大，肝酶升高的發生率明顯增加，因不良反應和肌痛中斷治療者增加，肌酶異常和肌病的發生率增加。因此，應使用老年患者達標的他汀類藥物劑量，避免盲目應用大劑量他汀類藥物導致不良反應。
1.他汀類藥物與肝酶異常：
ALT異常是他汀類藥物最常見的不良反應，ALT升高大於3倍正常上限的發生率約0.5%～2.0%，多發生在開始用藥後的3個月內，呈劑量依賴性。他汀類相關的嚴重肝損害較少見，美國食品藥品管理局(FDA)進行的他汀類藥物與臨床嚴重肝細胞毒性的相關性危險評估數據顯示，他汀類藥物相關的嚴重肝損害報告率≤2/百萬病人年。老年人使用常規劑量的他汀類藥物治療時，較少發生ALT異常；在使用大劑量他汀類藥物時，ALT異常的發生率增高。
他汀類藥物禁用於活動性肝病、失代償性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因肝酶持續升高和任何原因導致血清肝酶升高超過3倍正常上限的患者。對於高脂血症相關的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者，經生活方式治療不理想者，需使用他汀類藥物治療。慢性肝臟疾病並非他汀類藥物使用的禁忌證。他汀類藥物與抗肝炎病毒藥物合用時可能增加不良反應，應選擇不經肝臟細胞色素P450酶(CYP)3A4代謝的他汀類藥物。
美國FDA推薦在服用他汀類藥物前檢測肝酶，用藥後無需常規監測肝酶，由於我國約有2 000萬人患慢性乙型肝炎，我國食品藥品監督管理局未取消"服用他汀類藥物的患者需常規定期監測肝酶"的建議，仍推薦進行肝酶監測。
2.他汀類藥物與肌損害：
他汀類藥物相關的肌損害可表現為：
(1)肌痛或乏力，不伴肌酸激酶增高；
(2)肌炎、肌痛或乏力等肌肉症狀伴肌酸激酶增高；
(3)橫紋肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉症狀並伴有肌酸激酶顯著增高(超過正常上限10倍)、血肌酐升高，常有尿色變深及肌紅蛋白尿，可引起急性腎衰竭。
他汀類藥物治療誘發橫紋肌溶解的風險0.04%～0.20%，相關肌肉症狀的發生率總體為1.5%～3.0%、老年人為0.8%～13.2%。老年、瘦弱女性、肝腎功能異常、多種疾病並存、多種藥物合用、圍手術期患者容易發生他汀類藥物相關的肌病。
部分患者服藥後發生肌酶升高，雖無肌肉症狀，也不能排除他汀類藥物的不良反應；同時還應除外其他原因所致的肌酶升高，如創傷、劇烈運動、甲狀腺疾病、感染、原發性肌病等。由於老年人的肌無力、肌痛也可見於老年性骨關節病和肌肉疾病，需要根據肌酶和肌肉症狀的變化特點進行鑑別診斷。
3.他汀類藥物與CKD：
美國FDA及新藥申請局(NDAs)的數據表明，他汀類藥物無明顯的腎毒性，不會導致CKD，來自SHARP研究結果顯示，他汀類藥物不會導致CKD患者腎功能惡化。使用他汀類藥物可以降低CKD(1～5期)非透析患者的心血管事件及死亡風險，但是相對獲益隨著腎功能下降而降低；對於透析(5D期)患者缺乏獲益證據。
由於腎功能不全患者容易發生他汀類藥物相關的不良反應，因此對於腎功能受損(GFR<60 ml·min–1·1.73 m–2)推薦使用目前臨床試驗已經證實安全有效的劑量（表4），並監測腎功能、肝酶、肌酶的變化。由於老年人的腎功能隨年齡增長而減退，老年人肌酐合成減少可能使部分腎功能不全的老年患者血肌酐水平正常，而誤導臨床醫生認為患者腎功能正常。因此，老年人使用他汀類藥物應同時認真評估腎功能(如血肌酐、eGFR)，關注腎功能變化，及時調整藥物劑量和種類。
改善全球腎臟病預後組織(KDIGO)對於≥50歲慢性腎臟病1～5期的患者推薦如下：eGFR≥60 ml·min–1·1.73 m–2(CKD 1～2期)者推薦應用他汀類藥物，eGFR <60 ml·min–1·1.73 m–2(CKD 3a～5期)且未進行透析或腎移植者，推薦他汀類或他汀類與依折麥布聯用。對於接受他汀類治療的CKD患者，建議依據腎功能不全的程度選擇他汀類藥物的種類及劑量（表4）。
4.他汀類藥物與新發糖尿病：
他汀類藥物增加新發糖尿病風險並可升高血糖，糖耐量異常者更容易發生他汀類相關的糖尿病。糖尿病風險與大劑量他汀類的使用及年齡相關。
他汀類治療使心血管病高危患者明顯獲益，而新增糖尿病的風險遠低於其心血管獲益。對代謝綜合徵尤其是進行強化他汀類治療者應密切隨訪，及時發現他汀類藥物導致的糖尿病。如果在他汀類治療過程中確診糖尿病，強調減輕體重，必要時服用降糖藥。
5.他汀類藥物與認知功能：
美國FDA在他汀類藥物的說明書中補充"可能出現可逆性認知功能障礙的不良反應，如記憶力減退" 。但NLA認為應用他汀類藥物的心血管疾病獲益遠超過認知功能障礙的不良反應。如患者在他汀類治療過程中出現神經系統症狀，應評估是否為他汀類藥物的不良反應，必要時停藥觀察。
6.他汀類藥物相互作用：
辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀經肝臟CYP 3A4代謝；氟伐他汀主要經CYP 2C9代謝；瑞舒伐他汀90%以原形排洩，約10%經CYP 2C9代謝。普伐他汀、匹伐他汀不通過CYP 3A4代謝。
經CYP 3A4代謝的他汀類藥物，與CYP 3A4抑制劑聯合應用時可增加不良反應發生的風險，甚至增加橫紋肌溶解等嚴重不良反應的風險。
與他汀類藥物合用導致不良反應增加的CYP 3A4抑制劑有：大環內酯類抗生素(如紅黴素類、克拉黴素)、吡咯類抗真菌藥(如奈法唑酮、伊曲康唑)、利福平、貝特類(尤其是吉非貝齊)、環孢素、他莫昔芬、胺碘酮、華法林、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫
此外，大量飲用西柚汁、酗酒等也增加發生肌病的風險。環孢素、膽汁酸鹽、硫酸鹽、甲狀腺素、甲氨蝶呤等影響有機陰離子轉運多肽2(OATP2)介導的匹伐他汀轉運，應避免與匹伐他汀合用。
同時使用通過CYP 3A4代謝的藥物，特別是使用大劑量他汀類藥物時應格外關注藥物相互作用導致的不良反應。他汀類藥物與相互作用的藥物聯用時的劑量要求見表5。老年人常合併多種疾病並聯合多種藥物治療，需注意藥物相互作用的影響，密切監測藥物不良反應。
七、老年人使用他汀類藥物的建議和注意事項
1．鼓勵所有血脂異常的老年患者調整飲食結構、採取健康的生活方式。如何減輕體重和運動需根據患者自身情況決定，不提倡老年人過分嚴格控制飲食和過快減輕體重。
2．應根據老年人個體特點選擇調脂藥物，如無特殊原因或禁忌證，應鼓勵具有多種ASCVD危險因素的老年人使用他汀類藥物。對於不能耐受他汀類藥物的老年患者，可考慮：
(1)更換不同種類的他汀類藥物；
(2)減少他汀類藥物劑量；
(3)隔日小劑量服用他汀類藥物。
對於使用小劑量他汀類藥物後TC或LDL-C水平迅速下降的老年人，應注意排除是否患有腫瘤等消耗性疾病。
3．他汀類藥物相關的肌肉、肝臟、腎臟及新發糖尿病等不良反應隨他汀類藥物劑量增大而增加。老年ASCVD患者使用他汀類藥物應從小或中等劑量開始，以後根據他汀類藥物療效調整劑量，以避免他汀類藥物的不良反應。與<65歲患者相比，相同劑量的他汀類藥物可使老年患者的LDL-C多降低3%～4%，多數老年患者使用中、小劑量的他汀類藥物血脂即可達標。對於ACS等極高危患者可使用中等劑量他汀類藥物，儘快使血脂達標。對使用中等劑量他汀類藥物不能達標的老年患者，可與依折麥布聯用。對具有多種心血管疾病危險的老年人，可考慮使用小劑量他汀類藥物進行一級預防。
4．隨著年齡的增長，老年人生理性改變導致肌肉萎縮、肌力減弱，他汀類藥物引起的肌肉不良反應可使相關症狀加重，影響身體的功能狀態和生活質量。部分患者在尚無肌酶升高或肌病發生時即可出現不利影響，如肌肉無力降低了患者的生活質量並增加跌倒所致創傷的可能。因此，使用他汀類藥物前後應充分評估老年人調脂治療的獲益/風險，避免他汀類藥物的不利影響。
5．女性、體形瘦小、合併慢性腎功能不全、圍手術期、存在低血容量的老年患者發生肌病的危險增加，應嚴格掌握適應證並監測不良反應。他汀類藥物用於缺血性腦血管病預防時，血壓控制不佳、有腦出血病史或腦出血風險高的老年人需權衡風險和獲益後再決定是否使用。
6．老年人的生理變化導致肝腎功能減退、常使用多種藥物，應重視藥物間的相互作用。合併用藥選擇不當，可增加藥物的不良反應或降低療效。應儘量選擇使用在肝內或體內不同代謝途徑的藥物。
7．年齡不應成為高齡老年人(≥80歲)使用他汀類藥物的障礙，應根據心血管疾病的危險分層，結合生理年齡、肝腎功能、伴隨疾病、合併用藥、預期壽命等，充分權衡調脂治療的利弊，積極、穩妥地選擇調脂藥物。
8．使用他汀類藥物使血脂達標後，應堅持長期用藥，可根據血脂水平調整劑量甚至更換不同的他汀類藥物，如無特殊原因不應停藥。停用他汀類藥物後血脂升高甚至反跳，使心血管事件及死亡率明顯增加。
八、結語
他汀類藥物治療降低ASCVD的病死率，減少心血管事件。由於老年人心血管疾病患病率高，發生心血管事件的危險更大，他汀類治療帶來的絕對獲益更大。目前，缺乏專為高齡老年人設計的前瞻、隨機、對照、大規模臨床試驗，缺乏大劑量他汀類藥物治療使老年人獲益的臨床證據。
LDL-C是老年人血脂異常管理的首要目標，非HDL-C是次要目標。合理的飲食結構、健康的生活方式是治療老年人血脂異常的基本措施，他汀類藥物是首選的調脂藥物。建議根據患者心血管疾病的危險分層及個體特點，充分評估調脂治療的利弊，合理地選擇調脂藥物，以達到改善生活質量、減少心血管事件和降低病死率的目的。
共識專家組名單
共識專家組名單(按姓氏漢語拼音排序)
成蓓(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院老年科);陳彪(首都醫科大學宣武醫院神經內科)；陳亞紅(北京市第二醫院心腦血管科)；程焱(天津醫科大學總醫院神經內科)；程蘊琳(江蘇省人民醫院老年科)；董碧蓉(四川大學華西醫院老年科)；董均樹(吉林大學第一醫院老年內科)；方寧遠(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院老年病科)；馮明(首都醫科大學宣武醫院老年科)；馮雪茹(北京大學第一醫院老年科)；高海青(山東大學齊魯醫院老年科)；郭立新(北京醫院內分泌科)；郭曉蕙(北京大學第一醫院內分泌科)；郭藝芳(河北省人民醫院老年病科)；何青(北京醫院心內科)；胡大一(北京大學人民醫院心臟中心)；華琦(首都醫科大學宣武醫院心血管內科)；黃若文(西安交通大學醫學院第一附屬醫院老年科)；吉訓明(首都醫科大學宣武醫院神經外科)；焦紅梅(北京大學第一醫院老年科)；柯元南(中日友好醫院心內科)；雷夢覺(江西省人民醫院老年科)；李建軍(中國醫學科學院 北京協和醫學院 阜外醫院心血管內科)；李華(鄭州大學第一附屬醫院老年病科)；李敏(首都醫科大學附屬北京友誼醫院綜合科)；李小鷹(解放軍總醫院老年心血管科)；李虹偉(首都醫科大學附屬北京友誼醫院心內科)；李瑞傑(北京市朝陽區第二醫院內科)；廖玉華(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心內科)；林展翼(廣東省人民醫院老年科)；凌鋒(首都醫科大學宣武醫院神經外科)；劉朝中(空軍總醫院心內科)；劉宏斌(解放軍總醫院心血管內科)；劉堅(廣州軍區廣州總醫院老年科)；劉梅林(北京大學第一醫院老年科)；劉梅顏(首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科)；劉淼冰(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院老年科)；陸冬曉(廣州醫科大學附屬第一醫院心血管內科)；魯翔(南京醫科大學第二附屬醫院心血管內科)；呂繼成(北京大學第一醫院腎內科)；米樹華(首都醫科大學附屬北京安貞醫院特需科)；苗懿德(北京大學人民醫院老年科)；齊國先(中國醫科大學附屬第一醫院心血管內科)；祁哲(中國醫學科學院 北京協和醫學院 阜外醫院心血管內科)；秦明照(首都醫科大學附屬北京同仁醫院老年科)；陶軍(中山大學附屬第一醫院心內科)；唐海沁(安徽醫科大學第一附屬醫院老年科)；拓西平(上海長海醫院老年病科)；萬徵(天津醫科大學總醫院心內科)；汪芳(北京醫院心內科)；王麗霞(河南省人民醫院老年內科)；王朝暉(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院老年科)；王貴強(北京大學第一醫院感染科)；王建昌(空軍總醫院老年科)；王林(天津醫科大學第二醫院)；王曉明(第四軍醫大學西京醫院老年科)；魏旋(空軍總醫院老年科)；武劍(首都醫科大學宣武醫院神經內科)；吳方(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院老年病科)；肖謙(重慶醫科大學附屬第一醫院老年科)；嚴曉偉(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院心內科)；楊志健(江蘇省人民醫院心血管內科)；葉平(解放軍總醫院老年心血管科)；袁洪(中南大學湘雅三醫院心血管內科)；張一娜(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院老年科)；張存泰(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院老年科)；張福春(北京大學第三醫院心血管內科)；張蘊(天津醫科大學總醫院老年科)；張抒揚(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院心內科) ；趙明輝(北京大學第一醫院腎臟內科)；趙水平(中南大學湘雅二醫院心內科)；趙迎新(首都醫科大學附屬北京安貞醫院12病房)；周曉芳(四川省人民醫院老年科)；周穎玲(廣東省人民醫院心血管內科)
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