道路千萬條，安全第一條，降脂不規範，親人兩行淚。
“百年膽固醇理論”奠定了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化的罪魁禍首的理論依據，他汀的問世為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治帶來了劃時代的意義，目前國內外多項權威指南均將“降低LDL-C水平”視為降低ASCVD風險的首要靶標，他汀類調脂藥物仍為臨床一線選擇。
近年來業內開始逐漸接受膽固醇“低一點更好”（lower is better）的理念，隨著前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的面世，這一理念也迎來許多來自外界的挑戰和質疑。近期《神經病學（Neurology）》雜誌發表的兩篇研究接連對此發難：一稱“LDL-C過低女性腦出血風險倍增”，二曰“LDL-C水平過低增加腦出血風險”。諸君如何看？
接下來先跟筆者一起來粗覽一下這兩篇研究：
首先是4月份發表於《Neurology》的一篇臨床研究，其結果顯示：
LDL-C水平<70mg/dL的女性發生腦出血的風險是LDL-C水平為100-130 mg/dL的女性的2.17倍。
該研究為一項前瞻性隊列研究，共納入參加女性健康研究中的近2.8萬名女性受試者，在平均19.3年的隨訪中，共發生了137例出血性腦卒中，LDL-C水平<70 mg/dL者出血性腦卒中發生率為0.8%，而LDL-C水平≥70mg/dL的女性為0.4％，其中最常見的是顱內出血（ICH，n=85），其次是蛛網膜下腔出血（SAH，n=43）。經校正混雜因素後，研究者發現，LDL-C水平與腦出血風險之間存在U型曲線關係：與LDL-C水平為100-129.9 mg/dL的患者相比，LDL-C水平<70 mg/dL的患者發生出血性卒中的風險是其的2.17倍（95％CI:1.05-4.48）；LDL-C水平≥160 mg/dL時，腦出血風險也呈升高趨勢，但並無統計學意義。
道路千萬條，安全第一條，降脂不規範，親人兩行淚。
“百年膽固醇理論”奠定了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化的罪魁禍首的理論依據，他汀的問世為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治帶來了劃時代的意義，目前國內外多項權威指南均將“降低LDL-C水平”視為降低ASCVD風險的首要靶標，他汀類調脂藥物仍為臨床一線選擇。
近年來業內開始逐漸接受膽固醇“低一點更好”（lower is better）的理念，隨著前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的面世，這一理念也迎來許多來自外界的挑戰和質疑。近期《神經病學（Neurology）》雜誌發表的兩篇研究接連對此發難：一稱“LDL-C過低女性腦出血風險倍增”，二曰“LDL-C水平過低增加腦出血風險”。諸君如何看？
接下來先跟筆者一起來粗覽一下這兩篇研究：
首先是4月份發表於《Neurology》的一篇臨床研究，其結果顯示：
LDL-C水平<70mg/dL的女性發生腦出血的風險是LDL-C水平為100-130 mg/dL的女性的2.17倍。
該研究為一項前瞻性隊列研究，共納入參加女性健康研究中的近2.8萬名女性受試者，在平均19.3年的隨訪中，共發生了137例出血性腦卒中，LDL-C水平<70 mg/dL者出血性腦卒中發生率為0.8%，而LDL-C水平≥70mg/dL的女性為0.4％，其中最常見的是顱內出血（ICH，n=85），其次是蛛網膜下腔出血（SAH，n=43）。經校正混雜因素後，研究者發現，LDL-C水平與腦出血風險之間存在U型曲線關係：與LDL-C水平為100-129.9 mg/dL的患者相比，LDL-C水平<70 mg/dL的患者發生出血性卒中的風險是其的2.17倍（95％CI:1.05-4.48）；LDL-C水平≥160 mg/dL時，腦出血風險也呈升高趨勢，但並無統計學意義。
道路千萬條，安全第一條，降脂不規範，親人兩行淚。
“百年膽固醇理論”奠定了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動脈粥樣硬化的罪魁禍首的理論依據，他汀的問世為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的防治帶來了劃時代的意義，目前國內外多項權威指南均將“降低LDL-C水平”視為降低ASCVD風險的首要靶標，他汀類調脂藥物仍為臨床一線選擇。
近年來業內開始逐漸接受膽固醇“低一點更好”（lower is better）的理念，隨著前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的面世，這一理念也迎來許多來自外界的挑戰和質疑。近期《神經病學（Neurology）》雜誌發表的兩篇研究接連對此發難：一稱“LDL-C過低女性腦出血風險倍增”，二曰“LDL-C水平過低增加腦出血風險”。諸君如何看？
接下來先跟筆者一起來粗覽一下這兩篇研究：
首先是4月份發表於《Neurology》的一篇臨床研究，其結果顯示：
LDL-C水平<70mg/dL的女性發生腦出血的風險是LDL-C水平為100-130 mg/dL的女性的2.17倍。
該研究為一項前瞻性隊列研究，共納入參加女性健康研究中的近2.8萬名女性受試者，在平均19.3年的隨訪中，共發生了137例出血性腦卒中，LDL-C水平<70 mg/dL者出血性腦卒中發生率為0.8%，而LDL-C水平≥70mg/dL的女性為0.4％，其中最常見的是顱內出血（ICH，n=85），其次是蛛網膜下腔出血（SAH，n=43）。經校正混雜因素後，研究者發現，LDL-C水平與腦出血風險之間存在U型曲線關係：與LDL-C水平為100-129.9 mg/dL的患者相比，LDL-C水平<70 mg/dL的患者發生出血性卒中的風險是其的2.17倍（95％CI:1.05-4.48）；LDL-C水平≥160 mg/dL時，腦出血風險也呈升高趨勢，但並無統計學意義。
圖1: LDL-C水平與出血性腦卒中風險
然後再來看看7月初剛發表於《Neurology》上的另一篇研究怎麼說。
本研究也是一項前瞻性隊列研究：
- 研究方法：該研究共納入約9.6萬名無卒中、心肌梗死、癌症病史的受試者，受試者平均年齡在51.3歲，分別在2006、2008、2010、2012年評估受試者的血清LDL-C水平。
- 研究結果：在9年隨訪期間中共發生753例ICH事件。其中LDL-C水平為70-99 mg/dL和≥100 mg/dL的受試者發生ICH的風險相似。相反，LDL-C水平<70 mg/dL的受試者發生ICH的風險顯著高於LDL-C水平為70-99 mg/dL的受試者：LDL-C水平為50-69mg/dL時，腦出血風險為其1.65倍（95% CI :1.32-2.05），LDL-C水平<50 mg/dL時為其2.69倍（95%CI:2.03-3.57）。
- 研究結論：研究提示LDL-C水平＜70 mg/dL的患者腦出血的風險增加，但當LDL-C水平超過70 mg/dL，這種風險關聯反而不顯著。
是不是顛覆你的想象？膽固醇過低者腦出血風險增加，那該如何是好？
01
辯證思考，尋求中庸
總的來看，以上研究結果並不會改變目前的臨床實踐，但傳達出一些訊息：
LDL-C水平較低的人可能相對不那麼健康，從而更易於發生腦出血；
對於存在動脈粥樣硬化性心腦血管疾病和出血性卒中風險患者的理想LDL-C範圍仍需不斷探索；
對積極強化降低LDL-C（如應用PCSK9抑制劑）的長期安全性提出了挑戰與擔憂。
關於膽固醇和腦出血，以下引用河北省人民醫院副院長郭藝芳教授的辯訴（膽固醇太低會增加腦出血的風險嗎？）：
“
郭教授認為存在即合理，從哲學上膽固醇“越低越好”肯定是錯誤的。在漫長的生命進化過程中，人類體內保留了膽固醇，就說明這是生命所必需的。大量研究表明，膽固醇參與了膽汁形成、多種激素合成以及組織構建等多種生理過程，血管壁的構建同樣需要膽固醇的參與。
因此有理由推測，如果體內膽固醇水平太低，血管壁的組織結構將會受到不利影響，發生出血性事件的風險將會增高。從理論上講膽固醇水平過低可能可能對人體健康產生某些不利影響，所以降膽固醇治療並非“越低越好”。
然而，否認“越低越好”的理念不等於否認“低一些更好”。迄今為止所完成的多項強化降膽固醇試驗，仍未探及LDL-C的低限。現有研究證實，在ASCVD患者的LDL-C低於1 mmol/L時繼續降低膽固醇水平仍會有進一步獲益。
這就是說，將LDL-C降低至1 mmol/L是安全且有效的。2017年美國臨床內分泌醫師協會（AACE）與美國內分泌學會（ACE）聯合發佈的血脂異常管理與動脈粥樣硬化預防指南指南建議將極度高危患者的LDL-C水平控制在1.4 mmol/L（55 mg/dL）以下，這是基於現有研究證據所做出的推薦建議，是有循徵醫學基礎的。
”
最新的2018年美國膽固醇指南（以下稱新版膽固醇指南）中也指出當前降脂原則的大體是“lower is better”（承認但不強調），“1850”仍是目前降脂的主旋律[即對於ASCVD極高危的患者，LDL-C應降至1.8 mmol/L（70 mg/dL）以下或LDL-C降低幅度≥50%]。新版膽固醇指南推薦，臨床上對於極高危臨床ASCVD患者的二級預防，首要降脂目標是LDL-C下降幅度≥50%，如在此基礎上LDL-C水平仍高於1.8 mmol/L，依次加用依折麥布和PCSK9抑制劑；如遇到LDL-C已經＜1.8 mmol/L的患者，醫生也不大會繼續為患者進行深度降膽固醇治療。
02
優化研究，注重個體化治療
郭教授指出前瞻性隊列研究的證據力度不能等同於設計嚴謹的前瞻性隨機化對照試驗，因此其研究結論還需要更多研究證實。很多高齡衰弱的患者、特別是腫瘤等消耗性疾病患者，本身就是腦出血的高危人群，並且往往同時伴隨著膽固醇的降低，因此對於這項前瞻性隊列研究所發現的腦出血與LDL-C之間的關聯的臨床意義也需審慎辨析。
再者，以上研究結果如能夠在孟德爾隨機遺傳研究或隨機對照研究中得到確認，則將更具說服力。相信未來仍需進行更大規模的研究來進一步證實這一關聯。
以上研究對臨床實踐具有啟示意義，臨床上如遇ASCVD患者同時合併腦出血，對於確定降脂目標則應更謹慎，謹防增加出血風險，注意個體化治療。
現實永遠不會像教科書般典型，病情常常複雜多變而又矛盾重重，像出血和缺血這對難兄難弟，如何找到制衡點向來是令臨床醫生頭疼的難題。如何開發能預防治缺血性血腦血管事件而又不加重出血風險的藥物一直就是研發者的初衷，相信在一代代的研發者的不懈努力下，這一難題在未來可能會得到解決，造福於民。
參考文獻：
[1] Rist PM, Buring JE, Ridker PM, et al. Lipid levels and the risk of hemorrhagic stroke among women[J]. Neurology, 2019, 92(19):e2286-e2294.
[2] Ma C, Gurol ME, Huang Z, et al. Low-density lipoprotein cholesterol and risk of intracerebral hemorrhage[J]. Neurology, 2019, 93(19):e1-e13.
[3] Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, et al: American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology Guidelines for Management Of Dyslipidemia And Prevention Of Cardiovascular Disease. Endocr Pract, 2017, 23(4):479-497.
[4] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ ACC/ AACVPR/ AAPA/ ABC/ ACPM/ ADA/ AGS/ APhA/ ASPC/ NLA/ PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation. 2018.
本文首發：醫學界心血管頻道
本文作者：青歌
責任編輯：董小雯
版權申明
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