哮喘是一種複雜的疾病，因為其誘發因素眾多，臨床表現各異，並且長期預後也不盡相同。目前，全球至少有3億哮喘患者，中國哮喘患者約3000萬，且近年來全球哮喘患病率呈逐年增長的趨勢。

2008年在我國大陸10個一線城市的三級甲等醫院呼吸專科門診進行的哮喘患者控制現狀的調查結果顯示，僅有28.7％的患者達到哮喘控制，但我國邊遠地區和基層醫院的哮喘患者控制率估計要低很多。根據2009~2010年我國八省市哮喘流行病學調查，重症哮喘佔確診哮喘人數的 8.28%。

重症哮喘，不等於嚴重發作的哮喘！

對於重症哮喘，很多患者甚至一些醫師都會想當然的認為就是嚴重發作的哮喘，並且需要到急診救治或者住院治療。其實這是一種概念錯誤，把哮喘嚴重發作與重症哮喘混淆了。

我們先來看看“2017重症哮喘診斷與處理中國專家共識”中關於重症哮喘的定義：在過去的一年中，需要使用全球哮喘防治創議（GINA）建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制，或即使在上述治療下仍表現為“未控制”的哮喘。

因此，它是一種雖然經過長期規律治療但仍然需要達到4~5級治療水平，甚至在此治療水平下仍難以控制的哮喘。通俗易懂一點也就是，在過去1年中，有超過一半的時間需要給予高劑量吸入糖皮質激素（ICS）聯合長效β2受體激動劑（LABA）和/或白三烯受體拮抗劑（LTRA）/緩釋茶鹼，或全身激素治療才能維持哮喘控制，或即使在上述治療下仍不能控制的哮喘。

臨床上，重症哮喘可以分為以下2種情況：

• 一種為第4級治療能夠維持控制，但降級治療會失去控制；
• 另一種為第4級治療不能維持控制，而需要採用第5級治療。

前一種情況稱為單純重症哮喘，後一種情況稱為重症難治性哮喘。

怎樣診斷和評估重症哮喘？

是否為難治性重症哮喘一般需要通過以下五個步驟進行評估：

第一步：哮喘的診斷是否成立？

臨床上還是經常會碰到哮喘誤診的情況，比如支氣管內膜結合或者氣管內息肉等等都有可能被誤診為哮喘，如果誤診了，治療效果就肯定不理想，因此往往會被誤認為是難治性重症哮喘。

為了防止誤診，在做哮喘治療前必須特別強調一下兩點：

• 重症哮喘患者均需要作支氣管激發試驗或（和）舒張試驗、彌散功能在內的全套肺功能測定及峰流速監測，必要時還需要經過1個療程的治療試驗再次複查肺功能。
• 胸部影像學檢查，特別是高分辨率 CT（HRCT），對鑑別其他肺部疾病具有很高的價值，但不推薦作為常規的診斷工具。對症狀不典型者，如大量咯痰、肺功能迅速減退及彌散功能降低，應考慮做 HRCT 檢查，因為部分疾病的臨床表現類似哮喘，需要仔細鑑別。

第二步：哮喘的治療是否規範？

是否正確規範的接受哮喘治療是判斷是否為重症哮喘的重要依據。一些病人沒有規範使用，或者使用方法不當，或者藥物選擇不合理，或者長期處於高水平過敏環境中等等，這些患者雖然哮喘控制不佳，但是如果經過醫生的健康宣教，提供準確的哮喘管理，很大一部分可以獲得良好控制，因此都不能算作重症哮喘。

其中，患者的依從性和吸入技術往往是哮喘控制不理想的主要因素。醫生也可通過測定血清皮質醇和茶鹼濃度評估對口服藥物的依從性，採用帶有電子計數器或通過藍牙與手機連接的吸入裝置評估對吸入藥物的依從性。對於不依從的患者，需進行深入的溝通，制定個體化的管理策略。

第三步：重症哮喘如何判斷？

哮喘控制的標準應按照GINA的標準進行綜合、全面的評估，以下幾點為重症哮喘未控制的常見患者特徵：

• 症狀控制差：哮喘控制問卷（ACQ）評分>1.5，哮喘控制測試（ACT）評分<20，或符合GINA定義的未控制；
• 頻繁急性發作：前一年需要2次或以上連續使用全身性激素（每次3天以上）；
• 嚴重急性發作：前一年至少1次住院、進入重症監護室或需要機械通氣；
• 持續性氣流受限：儘管給予充分的支氣管舒張劑治療，仍存在持續的氣流受限；
• 高劑量吸入糖皮質激素或全身性激素（或其他生物製劑）可以維持控制，但只要減量哮喘就會加重。

第四步：有無與重症哮喘相關的共存疾病和危險因素？

與重症哮喘有關的共存疾病還有特應質和過敏症（包括對真菌致敏）、鼻炎-鼻竇炎、鼻息肉、肥胖、神經精神因素（特別是焦慮和抑鬱）等。而主動和被動吸菸以及大氣汙染也是導致哮喘控制不良的重要原因。

第五步：重症哮喘的表型是什麼？

在哮喘治療前建議區分哮喘的表型。哮喘的表型是遺傳因素和環境因素相互作用的結果。根據氣道炎症細胞種類把重症哮喘分為 4 種表型：嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型、混合細胞型和乏細胞型。

不同哮喘表型對不同治療方法的反應有很大的差異，並且發展為重症哮喘的概率不同，區分哮喘的表型有助於對患者進行更有針對性的治療。

重症哮喘有哪些主要治療手段？

重症哮喘的治療一般都比較棘手。患者的依從性、心理和經濟狀況，家庭的支持，醫院的救治條件和醫師的診治水平等等都可能影響治療的效果。目前通常的治療手段包括：

糖皮質激素

重症哮喘患者常需要同時給予高劑量吸入糖皮質激素和口服激素治療，甚至肌肉或靜脈用糖皮質激素。

吸入糖皮質激素（ICS）

ICS的劑量-療效反應存在個體差異，進一步加大ICS劑量（超過 2000 ug/d倍氯米鬆或等效劑量的其他ICS）以及吸入超微顆粒的ICS（如軟霧吸入）對重症哮喘可能更有效，並能減少全身激素用量等，但目前支持證據還不多。

對於激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少激素的全身不良反應。

口服激素

已經使用大劑量吸入激素維持治療，但哮喘症狀仍未控制的重症哮喘患者常需加用口服激素作為維持治療。對於激素依賴性哮喘患者，應確定最低維持劑量，長期口服糖皮質激素。

有文獻報道，每日給予≤ 7.5 mg的潑尼鬆或其等效劑量對成人重症哮喘有效，而且，多數患者一般不會出現嚴重的副作用。當然，長期全身糖皮質激素的使用與骨折和白內障風險增加相關。而且全身激素應用後的體重增加也不利於哮喘的控制。因此，長期使用全身激素和大劑量吸入激素時，應對患者的體重、血壓、血糖、眼、骨密度和哮喘兒童的生長狀況進行監測。

肌內注射長效激素

文獻報道肌內注射長效激素曲安西龍 3 ml可用於激素不敏感性重症哮喘患者的治療。但其不良反應包括抑制腎上腺皮質，且使患者易於產生依賴性，應避免濫用。

β2受體激動劑

許多重症哮喘患者儘管接受吸入激素聯合短效β2受體激動劑（SABA）和（或）長效β2受體激動劑（LABA）治療，仍存在持續的慢性氣流阻塞。在聯合LABA的基礎上逐步增加吸入激素劑量可能進一步改善哮喘的控制。但當單獨使用超過推薦劑量的β2受體激動劑時，可能使哮喘的病死率增高。皮下注射特布他林有助於控制重症哮喘的發作和減少住院。

在特殊情況下，對於II型脆性哮喘患者可以通過預先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素。

抗膽鹼能藥物

短效抗膽鹼藥異丙託溴銨氣霧劑可減輕重症哮喘患者的氣喘症狀，並能減少因β2受體激動劑過量使用所致的震顫和心悸等不良反應。

長效抗膽鹼藥（LAMA）噻託溴銨可減少氣體陷閉，減少急性加重，改善肺功能。每日 1 次給藥的格隆溴銨 （glycopyrrolate）和憲地漠按（umeclidinium），每日 2 次給藥的阿地溴銨（aclidinium bromide） 等正在進行臨床研究。

LABA/LAMA/ICS的三藥複方吸入劑（如布地奈德/福莫特羅/噻託溴銨）已經在一些國家用於哮喘治療，其他三藥複方吸入劑，如布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨、莫米鬆/茚達特羅/格隆溴銨和糠酸氟替卡鬆/維蘭特羅/蕪地溴銨等正在進行臨床試驗。目前國內有多家醫院正在開展三藥複方吸入劑的臨床研究，相信可以為更多患者帶來福音。

茶鹼

茶鹼聯合吸入糖皮質激素治療對於重症哮喘患者可能有效。對於吸菸伴激素不敏感的哮喘患者，茶鹼聯合低劑量吸入糖皮質激素可明顯提高呼氣峰流速和哮喘控制程度。但該藥存在治療窗狹窄，短期過量使用有誘發心律失常甚至猝死風險，其在重症哮喘中的地位尚有爭議。

白三烯調節劑

多項研究顯示，吸入激素聯合白三烯調節劑對改善肺功能具有一定療效。但在重症哮喘治療中的地位，目前尚無定論。

免疫抑制劑和抗代謝藥物

一些重症患者雖經過上述治療但仍無法控制，可以考慮嘗試免疫抑制劑或抗代謝類藥物，如氨蝶呤、氨苯碸、秋水仙鹼、羥氯喹和環抱素A等。但由於缺乏高級別循證醫學研究證據，這些藥物的療效和安全性尚不明確，不宜常規使用。大劑量免疫球蛋白具有一定的免疫封閉作用，在有條件的情況下可以考慮應用。

大環內酯類

有研究報道口服小劑量大環內酯類抗生素（如克拉黴素、阿奇黴素等）可減輕中性粒細胞為主的氣道炎症，降低氣道高反應性，有助於重症哮喘的治療，但存在耳毒性、QT 間期延長等副作用風險，而且加上治療獲益的不確定性，不作為常規推薦。

重症哮喘有無新的治療手段？

隨著哮喘機制的研究進展，一些新型靶向藥物和治療手段近些年已經逐漸進入臨床試驗，部分藥物已經取得較好的療效，並且正式批准上市。

新型靶向藥物

抗IgE單克隆抗體（單抗）

IgE 是過敏反應中起關鍵作用的抗原。抗IgE單抗可以特異性結合遊離的IgE，降低血清中游離 IgE水平，並抑制IgE與炎症細胞表面受體結合。奧馬珠單抗是第一個在國外上市，用於哮喘治療的抗IgE單抗。

大多數的臨床研究結果都證實，奧馬珠單抗可以減少重症哮喘的急性發作率，也可以在一定程度上改善生活質量、哮喘症狀和肺功能等。奧馬珠單抗治療的劑量需要根據患者血清IgE水平及體重來確定合適的給藥劑量和頻率。每次給藥的劑量為70~600mg皮下注射治療，每2~4周注射1次。

長期使用奧馬珠單抗治療的安全性良好，也不增加註射後發生惡性腫瘤的風險。主要不良反應為注射部位的局部反應。需要重視的是注射後的過敏反應，有個別報道注射後發生危及生命的過敏反應。所以，注射後的嚴密觀察非常重要。

此外，還有許多針對哮喘炎症不同環節的生物靶向治療藥物都已經進入臨床研究階段，但療效還不確定。以上介紹的針對Th2反應的靶向藥物，可以減少患者50%以上的急性加重，同時對生活質量、肺功能以及哮喘症狀評分也可以獲得一定程度的改善。這些新藥的上市將給高Th2表型的重症哮喘帶來新的希望，也把我們帶入哮喘個體化治療的新時代。

支氣管熱成形術

重症哮喘患者患者由於反覆發作導致氣道平滑肌增生或肥大、氣道壁增厚，從而引起氣道重構及阻塞，國內外有些醫院嘗試開展支氣管熱成形術，並取得了一定的效果。

它通過在支氣管鏡介導下利用熱能燒傷氣道平滑肌，使其數量減少、收縮功能降低，還可以改變支氣管上皮、粘液腺、神經、微血管的功能，修飾氣道炎症，從而減輕氣道痙攣、預防氣道慢性結構化改變而治療哮喘，但該技術對操作者大的要求較高，目前只在極少數醫院能夠開展。

由於哮喘是一種高度異質性的疾病，哮喘的炎症也十分複雜。雖然醫學工作者、科研人員及醫藥企業投入了很大的精力和資金，但重症哮喘的控制依然任重道遠。對於每一個哮喘患者都應該個體化分析，瞭解導致重症哮喘的確切原因，僅依靠單一的抗炎通道很難完全控制哮喘炎症的發生發展。經典的治療藥物如糖皮質激素、支氣管擴張劑仍是目前較為有效的治療手段，目前的生物靶向治療藥物也只是重症哮喘治療的一種補充，還不能替代常規的治療藥物。

如何預防重症哮喘？

哮喘是環境和遺傳因素密切相關、發病機制複製的變態反應性疾病。醫務工作者的健康宣教和哮喘患者的自我管理非常重要。

首先，要早防早治

從出現哮喘症狀到發展為重症哮喘，往往需要很多年的時間，早期干預往往可以使哮喘得到完全控制。主要的干預措施包括：

• 避免或減少過敏原及氣道刺激物的接觸，如保持室內的通風，不飼養寵物，不接觸可疑的花草，避免菸草或其他汙染氣體等等。
• 出現喘鳴、活動後氣促、不明原因慢性咳嗽等症狀要第一時間到呼吸專科就診，及時明確診斷。
• 治療前應該進行一些必要的檢查，如肺功能、支氣管擴張試驗或激發試驗、吸入氣一氧化氮測定（FeNO）、血常規、免疫球蛋白E（IgE）及過敏原測定等，不但有助於診斷，而且也有助於評估治療效果。
• 一定要熟悉藥物的使用方法和技巧，多數控制性藥物需要長期使用，不能嫌麻煩，更不能憑感覺使用，或者只是在發作的時候使用，只有長期規律足量使用才有可能把藥物劑量降到最低，最好是經過醫師評估後再調整藥物。

其次，選擇正規醫院就診，不要病急亂投醫

病情如果不幸發展到重症哮喘，也不要自暴自棄，放任自流，更不能病急亂投醫，相信江湖遊醫或者三無藥品，從而受騙上當，延誤病情。一定要到正規醫院就診，專科醫師一般都會根據每個病人的特點制定相應的治療方案。許多重症哮喘經過正規治療往往可以取得滿意的效果，逐漸降級從而減少用藥。

對於現在大醫院開展的藥物臨床試驗，不要排斥，因為新藥臨床試驗都有嚴格的審批程序，多數情況下患者的獲益可能要遠遠大於風險。如前述的哮喘靶向治療、三藥聯合制劑、支氣管熱成型術，已經讓許多志願患者獲益，同時也可為醫學新藥的研發提供很好的依據。

總之，重症哮喘需要哮喘患者本人、家庭和醫護人員共同努力，制定合理的個性化治療方案，加強哮喘管理和培訓，保持樂觀心態，並敢於嘗試新的治療或研究方案，相信每一位重症哮喘患者都會得到很好的治療。

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